Científicos sintetizan una molécula con capacidad para eliminar el virus de la hepatitis C | AGÊNCIA FAPESP

Científicos sintetizan una molécula con capacidad para eliminar el virus de la hepatitis C El compuesto denominado AG-hecate actúa también contra bacterias, hongos y células cancerosas, y se lo probará contra los virus del Zika y de la fiebre amarilla [imagen: mecanismo de acción propuesto para el AG-hecate. La figura muestra en la parte superior (bajas concentraciones del material): 1) VHC; 2) interacción del AG-Hecate con la envoltura vírica, destrucción del virus y liberación del material genético (+ssARN); 3) interacción del AG-Hecate con la membrana de la célula huésped y permeabilización del péptido; 4) Lipid Droplet; 5) interacción del compuesto con las Lipid Droplets, con la consiguiente desestructuración de las mismas al liberar las proteínas del complejo de replicación. Y en la parte inferior (altas concentraciones del material): 1) interacción del compuesto con la membrana plasmática de la célula huésped y disrupción, con la consiguiente muerte celular; 2) interacción con la envoltura vírica y destrucción del virus/ Paulo Ricardo da Silva Sanches]

Científicos sintetizan una molécula con capacidad para eliminar el virus de la hepatitis C

03 de enero de 2019

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Científicos de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), en Brasil, sintetizaron un nuevo compuesto que inhibe la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) en diversos estadios de su ciclo, y que es capaz de actuar también contra bacterias, hongos y células cancerosas. 

Este estudio –apoyado por la FAPESP mediante diversos instrumentos de fomento de la investigación científica [véase la lista al final]– aparece descrito en un artículo publicado en la revista Scientific Reports, del grupo Nature.

“Lo que hicimos fue combinar moléculas ya existentes mediante síntesis en laboratorio para producir nuevos compuestos con potencial biológico. A este método se le da el nombre de bioconjugación. Mediante bioconjugación sintetizamos seis compuestos y los pusimos a prueba en los genotipos 2a y 3a del VHC. Y arribamos a un compuesto con gran potencial terapéutico”, declaró el químico Paulo Ricardo da Silva Sanches, uno de los dos autores principales del estudio, a Agência FAPESP.

El virus de la hepatitis C presenta una significativa variabilidad genómica: exhibe al menos seis genotipos principales, cada uno con sus subtipos. Los genotipos 2a y 3a son los subtipos más comunes del VHC circulante. El compuesto capaz de destruirlos –el AG-hecate – fue sintetizado a partir del ácido gálico y del péptido hecate. 

“Descubrimos que ese compuesto actúa en casi todas las etapas del ciclo de replicación del VHC, cosa que no es una característica común en los antivirales. Éstos generalmente poseen blancos puntuales y aislados, proteínas de la cápside, por ejemplo, receptores de membranas o proteínas específicas como la NS3, que inhiben procesos específicos tales como la entrada del virus a las células, la síntesis del material genético y de las proteínas y el montaje y la liberación de nuevas partículas víricas. El AG-hecate, en cambio, exhibió una amplia actividad al actuar en diversas etapas del ciclo”, explicó Da Silva Sanches.

“El compuesto también presentó actividad en las denominadas lipid droplets, gotas de lípidos en el interior de las cuales circula el virus en las células, y que lo protegen contra el ataque de enzimas. El AG-hecate desestructura esas gotas de lípidos y deja al complejo de replicación del virus expuesto a la acción de las enzimas celulares”, prosiguió.

Los investigadores testearon el AG-hecate tanto en el virus completo como en los llamados “replicons subgenómicos”, que poseen todos los elementos para la replicación del material genético del virus en las células, pero que son incapaces de sintetizar las proteínas responsables de la infección. Y el compuesto fue eficiente en todas las pruebas.

Otra virtud que exhibió el mismo fue su alto índice de selectividad. Esto significa que ataca mucho más al virus que a la célula huésped. Por eso tiene potencial para utilizárselo como fármaco en el tratamiento de la enfermedad. 

“Aunque el compuesto exhibe una pequeña actividad en los eritrocitos, los glóbulos rojos de la sangre, la molécula debe pasar por alteraciones en su estructura para reducir aún más su toxicidad. En eso estamos trabajando ahora, para que la investigación pueda evolucionar de la fase in vitro a la etapa in vivo”, dijo el investigador de la Unesp. 

Tal como informó el profesor Eduardo Maffud Cilli, director de tesis doctoral de Da Silva Sanches en el Instituto de Química de la Unesp en Araraquara, “el tiempo promedio para la planificación y el desarrollo de péptidos terapéuticos es de 10 años. Acaba de salir un estudio con esos datos. Hasta ahora han sido aproximadamente dos años en el desarrollo de la molécula de AG-hecate”. “Si se tiene en cuenta el promedio estadístico, serán necesarios otros ocho años para que el fármaco salga al mercado.”

Maffud Cilli participó en el estudio y también firma el artículo publicado en Scientific Reports. “La excelente noticia es que esta molécula no actúa únicamente contra el VHC. Puede operar también contra bacterias, hongos y células cancerosas. Asimismo, como los virus del Zika y de la fiebre amarilla presentan ciclos de replicación bastante parecidos al del VHC, testearemos la efectividad del AG-hecate también con relación a esos virus”, dijo.

En el cáncer, la molécula entra en interacción con la membrana de la célula afectada y la destruye. La selectividad de la acción del AG-hecate se debe en este caso al hecho de que la célula modificada por el cáncer posee una cantidad mayor de cargas negativas sobre la superficie que la célula normal. Y el péptido posee carga positiva. Por eso la acción transcurre mediante atracción electrostática. En el caso del virus, el mecanismo de acción de la molécula es más complejo, tal como puede verse en la ilustración.

Las investigaciones se realizaron en el Laboratorio de Síntesis y Estudios de Biomoléculas del Instituto de Química de la Unesp de Araraquara, coordinado por el profesor Eduardo Maffud Cilli, y en el Laboratorio de Estudios Genómicos del Instituto de Biociencias, Letras y Ciencias Exactas de la Unesp en São José do Rio Preto, coordinado por la profesora Paula Rahal, directora de tesis doctoral de Mariana Nogueira Batista, investigadora que comparte la autoría de este trabajo con Da Silva Sanches.

El apoyo de la FAPESP

Además de Da Silva Sanches y Maffud Cilli, participaron en este estudio Mariana Nogueira Batista, Bruno Moreira Carneiro, Ana Cláudia Silva Braga, Guilherme Rodrigues Fernandes Campos y Paula Rahal

La investigación contó con el apoyo de la FAPESP en el ámbito del Centro de Innovación en Biodiversidad y Fármacos (CIBFar), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que la Fundación financia. La FAPESP también otorgó becas para los siguientes proyectos:

Desarrollo de profármacos multifuncionales para la terapia combinada contra el carcinoma hepatocelular y el VHC;

Evaluación de péptidos sintéticos en la inhibición direccionada del virus de la hepatitis C;

Adaptación de un hepacivirus de roedor derivado de rata VHC-relacionada con el huésped murino.

Puede leerse el artículo intitulado GA-Hecate antiviral properties on VHC whole cycle represent a new antiviral class and open the door for the development of broad spectrum antivirals en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41598-018-32176-w.

 

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