Un estudio de biología estructural hace posible la búsqueda de fármacos contra enfermedades desatendidas

El descubrimiento de la estructura de una proteína a cargo de científicos brasileños permite investigar moléculas más potentes y capaces de destruir directamente a los patógenos que causan la elefantiasis y la leishmaniasis cutánea con menos efectos colaterales para los pacientes

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Un grupo de científicos brasileños logró descifrar la estructura de una proteína hallada en parásitos que provocan enfermedades tropicales desatendidas y abrió el camino hacia el desarrollo de nuevos medicamentos. Con este descubrimiento, será posible buscar moléculas más potentes y capaces de destruir directamente a los patógenos, con menos efectos colaterales para los pacientes.

En dicha investigación, se detallaron características estructurales de la proteína desoxihipusina sintasa (DHS) hallada en el parásito Brugia malayi −uno de los que se transmiten a través de las picaduras de mosquitos y causantes de la elefantiasis (filariasis linfática)− y en la Leishmania major, el protozoo responsable de la leishmaniasis cutánea.

La elefantiasis es una inflamación del sistema linfático que genera una acumulación de líquidos y deriva en una gran hinchazón (edemas) en las extremidades, fundamentalmente en las piernas, y en otras partes del cuerpo del enfermo. Esta afección limita los movimientos e impide que la persona mantenga sus actividades normales.

En tanto, la leishmaniasis cutánea produce lesiones en la piel, que tardan semanas o meses para aparecer después de las picaduras de los insectos. Las lesiones pueden perdurar durante años y dejar cicatrices similares a quemaduras. Entre los años 2003 y 2018, se registraron más de 300 mil casos de esta enfermedad en Brasil, de acuerdo con datos del Ministerio de Salud nacional.

Este estudio fue el tema de un artículo publicado en la revista especializada PLOS Neglected Tropical Diseases, cuyas primeras autoras son las doctorandas de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), en su campus de la localidad de Araraquara, Suélen Silva, del Programa de Biotecnología, y Angélica Klippel, del Programa de Biociencias y Biotecnología Aplicadas a Farmacia y becaria de la FAPESP, bajo la dirección del profesor Cleslei Zanelli. 

Esta investigación se lleva adelante en el ámbito del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) de Química Medicinal de Acceso Abierto, con sede en el Centro de Química Medicinal (CQMED) de la Universidad de Campinas (Unicamp). Cuenta con financiación de la FAPESP, del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico – CNPq (ligado al Ministerio de Ciencia y Tecnología de Brasil) y de la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior – Capes (ligada al Ministerio de Educación de Brasil).

El grupo obtuvo dos avances importantes con relación a la proteína DHS: la estandarización de una plataforma de estudio de la enzima para la Leishmania major, basada en células de levadura, y el montaje tridimensional de la molécula hallada en el protozoo de la elefantiasis.

Ahora, con la identificación de este nuevo blanco, se realizarán otras investigaciones, a los efectos de desarrollar o hallar moléculas inhibidoras que interrumpan los procesos bioquímicos mediados por la proteína y que eviten el avance de la enfermedad en el organismo.

En caso de que se encuentren inhibidores específicos para componer nuevos medicamentos, será posible reducir o incluso anular los efectos colaterales. Los actuales tratamientos para ambas enfermedades siguen generando efectos que van desde la fiebre hasta náuseas e insomnio. En el caso de la elefantiasis, algunos medicamentos ni siquiera logran eliminar a los gusanos adultos.

“En el CQMED procuramos estudiar proteínas escasamente estudiadas y determinar sus estructuras cristalográficas. Esta publicación revela por primera vez la estructura de la DHS en estos parásitos. Empezamos con esos dos parásitos [Brugia y Leishmania], pero pretendemos extendernos a cuatro organismos, incluso al Plasmodium, causante de la malaria”, le comenta a Agência FAPESP Katlin Massirer, investigadora principal del INCT y vinculada al Centro de Biología Molecular e Ingeniería Genética (CBMEG) de la Unicamp.

La cristalografía de proteínas constituye una herramienta esencial en el estudio de la estructura tridimensional de esas moléculas. Con ella se analizan las posiciones de los átomos y sus interacciones, lo cual permite comprender la acción en el organismo humano y de qué manera debe unirse a esa proteína un potencial fármaco. Este análisis ayuda a entender el funcionamiento de los fármacos para incrementar su eficacia.

En este estudio fue posible sintetizar in vitro a la enzima activa, de la manera en que actúa la DHS en el parásito, y montar un ensayo de su actividad. Esto permitirá efectuar el barrido de moléculas que pueden transformarse en nuevos medicamentos.

“Con base en la estructura, se logra detectar cómo es la proteína, para intentar encontrar las diferencias y encastrarle un inhibidor a la enzima del parásito, sin afectar a la proteína similar existente en los humanos. Esto constituye un gran desafío”, explica Klippel.

El camino

Según Massirer, el tiempo estimado entre las investigaciones y la salida al mercado de nuevos medicamentos es de entre 12 y 15 años en promedio, pero en el caso de enfermedades tropicales desatendidas (ETD) puede ser aún mayor por falta de estudios en el área. “Podemos decir que la etapa en que estamos equivale a dos años de ese trayecto”, afirma.

Se estima que las ETD afectan a alrededor de 1.500 millones personas en más de 150 países, fundamentalmente en las regiones más pobres del mundo. Además de las leishmaniasis y de la elefantiasis, entre las enfermedades listadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como tropicales desatendidas se encuentran la enfermedad de Chagas, la esquistosomiasis, el dengue y el chikunguña, por ejemplo.

El 30 de enero de 2020 tuvo lugar por primera vez un evento que contó con la participación de más de 300 instituciones de investigación, organizaciones de la sociedad civil, empresas y gobiernos de diversos países que le dio marco al Día Mundial de las ETD. En la ocasión se celebra la firma de la Declaración de Londres, en el año 2012, que proyectó el control, la eliminación o la erradicación de diez enfermedades desatendidas para 2020, pero no todos los objetivos se alcanzaron.

El escaso interés en las ETD fue uno de los motivos que llevaron a Klippel a trabajar en el tema. “Durante mi doctorado procuré rescatar mi formación en farmacia e intenté dirigir la mirada hacia un área a la cual no se está enfocando. Apunté a participar en algo importante y que no era muy valorado”, dice. Y añade: “Cada etapa es una victoria. Obtuvimos una herramienta y ahora tenemos que dar el paso siguiente.”

Massirer comenta que, en el CQMED, la fase que viene consistirá en obtener la proteína DHS de las otras especies, al tiempo en que se buscan moléculas en diversos bancos, incluso en el exterior. Debido a la pandemia de COVID-19, el ritmo del trabajo ha sido menor. “Contamos con un centro montado que les permite a grupos de cualquier lugar de Brasil presentar proyectos inéditos, en una red de colaboradores”, afirma la coordinadora del INCT.

Entre las principales misiones del instituto se encuentra la de fomentar colaboraciones de investigadores de distintos centros para investigar proteínas poco estudiadas con el objetivo de expandir el impacto de los descubrimientos.

El CQMED es una Unidad de Innovación de la Empresa Brasileña de Investigación e Innovación Industrial (Embrapii). Se creó con el apoyo de la FAPESP a través del Programa de Apoyo a la Investigación en Asociación para la Innovación Tecnológica (PITE), en cooperación con el Structural Genomics Consortium (SGC), un consorcio internacional de universidades, gobiernos e industrias farmacéuticas que apunta a acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos.

Puede leerse el artículo intitulado Structural features and development of an assay platform of the parasite target deoxyhypusine synthase of Brugia malayi and Leishmania major en el siguiente enlace: journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0008762.