Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y colaboradores internacionales desarrollaron un modelo computacional capaz de generar un “gemelo digital” del tórax humano con el objetivo de personalizar el tratamiento de enfermedades respiratorias mediante un tipo especial de luz. La nueva tecnología, descrita en un artículo publicado en PNAS, la revista de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, utiliza estudios de tomografía para predecir la trayectoria que seguirá la radiación luminosa en el interior del cuerpo, lo que permite calcular la dosis exacta necesaria para combatir infecciones e inflamaciones directamente en los pulmones, mediante la aplicación de luz desde el exterior del cuerpo.

Las terapias basadas en luz se vienen utilizando para tratar inflamaciones o infecciones en distintos órganos. Los principales enfoques son la terapia fotodinámica, en la que la luz activa una sustancia fotosensible que, en presencia de oxígeno, genera especies reactivas capaces de destruir microorganismos; y la fotobiomodulación, que utiliza luz de baja intensidad para modular procesos celulares y respuestas inflamatorias. Sin embargo, en el caso de los pulmones, el uso de estas técnicas enfrenta una gran dificultad: para llegar al órgano de manera no invasiva, la luz aplicada externamente debe atravesar la piel, la grasa, los músculos, los huesos y otros tejidos del tórax, y sufre absorción y dispersión a lo largo del recorrido.

Por lo tanto, una misma cantidad de luz aplicada sobre el tórax de dos personas puede producir efectos muy diferentes en el interior de sus pulmones. Para superar este obstáculo, los autores combinaron imágenes de tomografía computarizada, reconstrucciones anatómicas tridimensionales y simulaciones computacionales, aceleradas mediante procesamiento de alto rendimiento, y crearon así el “gemelo digital” del tórax de cada paciente. A partir de esta información, es posible estimar qué cantidad de luz aplicada sobre la superficie del cuerpo llegará a las distintas regiones de los pulmones, dónde será absorbida y qué configuración de iluminación resultaría más adecuada para cada anatomía y condición patológica.

“Como nuestra estrategia utiliza iluminación externa, necesitamos saber cuánta luz llega al pulmón y si lo hace en una dosis suficiente para activar el fármaco de la terapia fotodinámica o para inducir la respuesta biológica en la fotobiomodulación”, señala la profesora del Instituto de Física de São Carlos de la Universidad de São Paulo (IFSC-USP) Cristina Kurachi, quien coordinó el estudio junto con Vanderlei Bagnato, también del IFSC-USP. Asimismo, participaron investigadores del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la USP (HC-FM-USP), de la Universidad de Texas A&M, en Estados Unidos, y de la Universidad Victoria de Wellington, en Nueva Zelanda.

Como destaca Bagnato, el pulmón constituye un objetivo particularmente difícil para las terapias basadas en luz. Una alternativa sería conducir la luz hasta el órgano mediante una broncoscopia, una técnica que utiliza un tubo delgado provisto de una cámara (broncoscopio), que se introduce por la nariz o la boca. Sin embargo, el procedimiento es invasivo e incluso puede agravar el estado del paciente.

“La iluminación externa es mucho más sencilla. Sin embargo, además de la absorción y la dispersión que experimenta la radiación luminosa durante su recorrido hasta el órgano, el propio pulmón no constituye un medio homogéneo. El aire, el tejido pulmonar, los vasos sanguíneos y las regiones alteradas por inflamación o colapso presentan diferentes propiedades ópticas. La neumonía focal [concentrada en una región específica], la neumonía difusa [en diversas regiones de ambos pulmones] y la COVID-19, por ejemplo, modifican de distintas maneras la distribución y la densidad de los tejidos pulmonares”, explica Bagnato.

Es precisamente esta complejidad la que hace que, en principio, resulte inadecuado aplicar a todos los pacientes la misma potencia de luz, durante el mismo tiempo y en la misma posición.

“Nuestra solución consistió en utilizar imágenes de pacientes, incorporando la anatomía de los tejidos y sus diferentes espesores, y crear el ‘gemelo digital’. En él incluimos las propiedades ópticas de los tejidos, es decir, qué cantidad de luz se absorbe y qué cantidad se dispersa, para intentar predecir cuánto llega efectivamente al pulmón y, de este modo, individualizar la dosimetría y obtener una respuesta terapéutica más eficaz”, explica Kurachi.

El primer paso consiste en transformar las imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada en un modelo tridimensional del paciente. Los volúmenes tomográficos se segmentan, es decir, la computadora identifica y separa las distintas estructuras anatómicas. En el estudio se representaron 12 tipos de tejidos o estructuras: piel, grasa subcutánea, músculos, huesos, corazón, hígado, estómago, riñones y, en los pulmones, tejido normalmente aireado, regiones colapsadas, infiltrados y vasos sanguíneos.

Posteriormente, esta anatomía se divide en pequeños elementos volumétricos, denominados vóxeles, equivalentes tridimensionales de los píxeles de una imagen digital. En el modelo utilizado, cada vóxel medía 0,1 centímetros de lado. El resultado es una representación computacional detallada de la caja torácica. A continuación, se asignan parámetros ópticos a cada tejido, especialmente los coeficientes de absorción y dispersión de la luz en diferentes longitudes de onda.

“Una vez incorporados todos estos datos al modelo, entra en escena la simulación de Montecarlo. En lugar de intentar encontrar una única solución analítica para la propagación de la luz en una anatomía extremadamente heterogénea, la simulación calcula el destino de millones de fotones a medida que avanzan y son dispersados o absorbidos por los distintos tejidos”, señala Bagnato.

Cabe recordar que la simulación de Montecarlo es un método computacional que utiliza muestreos aleatorios repetidos para obtener soluciones numéricas de problemas complejos, especialmente aquellos que involucran numerosas variables y comportamientos probabilísticos.

“A partir del comportamiento colectivo de los fotones, el sistema construye mapas tridimensionales de la distribución de la luz y de la energía absorbida en el organismo. En el estudio, la plataforma se alimentó con tomografías de personas con diferentes afecciones pulmonares. El grupo incluyó a cuatro personas del HC-FM-USP: un individuo de control sin enfermedad pulmonar y tres pacientes, respectivamente, con neumonía bacteriana predominantemente focal, neumonía bacteriana difusa y neumonía viral causada por la COVID-19. Otros dos voluntarios participaron en mediciones ópticas utilizadas para la validación experimental del modelo. Las imágenes tomográficas se utilizaron para construir el ‘gemelo digital’ y se obtuvieron mediciones de la distribución de la luz en los voluntarios, lo que permitió evaluar el desempeño del modelo”, describe Kurachi.

Las reconstrucciones mostraron con gran claridad hasta qué punto las enfermedades alteran el órgano. En el paciente sano utilizado como referencia, alrededor del 91 % del órgano estaba compuesto por tejido normal, capaz de llenarse de aire y realizar la respiración. En cambio, en el paciente con neumonía focal, la proporción de tejido sano disminuyó al 58,9 %, mientras que, en el caso de la neumonía difusa, la reducción fue aún mayor, hasta alcanzar apenas el 54,1 %. El paciente con COVID-19 también presentó una pérdida significativa, con aproximadamente el 69,9 % del pulmón preservado. Todo ese espacio funcional perdido terminó siendo ocupado por acumulaciones inflamatorias, áreas “desinfladas” (colapsadas), que ya no pueden realizar el intercambio gaseoso, y un aumento de los vasos sanguíneos. Esta importante transformación física vuelve al órgano más denso y altera su interacción con la luz.

A) Dispositivo de iluminación para fototerapias pulmonares. B) Representación esquemática de distintas configuraciones de iluminación. C) Imágenes de tomografías computarizadas utilizadas para individualizar la planificación de la iluminación de cada paciente, teniendo en cuenta la anatomía del tórax y la enfermedad pulmonar. D) Identificación tridimensional de las condiciones pulmonares del paciente. E) Resultado final del modelo computacional que muestra el “gemelo digital” de los pulmones con la dosis de luz depositada en cada región en función del tiempo de iluminación (figura: Cristina Kurachi)

La posición de la fuente luminosa marca la diferencia

Inicialmente, se evaluaron diferentes longitudes de onda y cuatro configuraciones para posicionar las fuentes de luz alrededor del tórax. Un resultado se destacó: la luz de 808 nanómetros, situada en el infrarrojo cercano y, por lo tanto, invisible para el ojo humano, presentó la mayor deposición de energía en los pulmones en todas las configuraciones probadas.

La posición de las fuentes resultó igualmente decisiva. La configuración que combinaba la incidencia de luz en las regiones lateral y dorsal del tórax proporcionó la distribución más uniforme y la mayor deposición de energía en los pulmones. En cambio, la iluminación exclusivamente frontal presentó un rendimiento inferior, principalmente debido a la atenuación provocada por las costillas y, en la región anterior del tórax, por el tejido adiposo de las mamas.

“Si el paciente tiene una neumonía incipiente, localizada en una región del pulmón, ¿para qué iluminar todo el pulmón o ambos pulmones? Si la neumonía es grave y difusa, la situación es diferente. Con las características de la fuente de luz, del paciente y de la propia enfermedad, podemos definir qué paneles deben encenderse y cómo debe realizarse la iluminación. Dejamos de aplicar luz sin conocer exactamente el resultado y pasamos a individualizar la planificación”, destaca Kurachi.

En el conjunto de las simulaciones, la configuración multiangular —que consiste en posicionar las fuentes de luz alrededor del paciente para iluminar el tórax desde varias direcciones simultáneamente, combinando las regiones del frente, posterior y laterales del cuerpo—, probada con una longitud de onda de 808 nanómetros, produjo la distribución considerada más uniforme y eficiente entre las alternativas evaluadas.

La anatomía de cada paciente no fue el único factor responsable de las diferencias observadas en las simulaciones. La propia enfermedad altera la estructura de los pulmones y, con ello, la manera en que los tejidos interactúan con la luz y la cantidad de energía luminosa que absorben. Es precisamente esta fracción absorbida por el tejido lo que los investigadores denominan «deposición de energía».

En las simulaciones, las regiones pulmonares colapsadas —en las que los alvéolos pierden aire y el tejido se vuelve más denso— presentaron proporcionalmente la mayor deposición de energía, de entre aproximadamente el 3 % y el 4,5 %. En el parénquima pulmonar (región formada por millones de alvéolos y donde efectivamente se produce el intercambio gaseoso) normalmente aireado, este valor se situó entre el 1 % y el 2 %, mientras que las regiones infiltradas por la inflamación presentaron valores intermedios. Esto ocurre porque las alteraciones en la densidad y la composición de los tejidos modifican sus propiedades de absorción y dispersión de la luz. “En el contexto del tratamiento mediante técnicas fotónicas, este comportamiento es positivo, ya que buscamos que la mayor deposición y absorción de energía se produzca precisamente en las regiones donde se encuentra la enfermedad, preservando los tejidos pulmonares normales”, señala Kurachi.

Estas diferencias produjeron patrones característicos para cada cuadro clínico. En la neumonía focal, la mayor deposición de energía se concentró en las áreas afectadas, formando zonas bien delimitadas con respecto al tejido sano. En la neumonía difusa, se distribuyó de manera más homogénea por extensas regiones del pulmón. Y, en la COVID-19, se observó un patrón bilateral y periférico, correspondiente a la distribución de las opacidades identificadas en las tomografías.

“Este trabajo busca precisamente evitar que la planificación de la iluminación del paciente se haga ‘a ciegas’, es decir, colocar la luz en un lugar determinado sin saber cuánta llegará efectivamente al objetivo. La propuesta consiste en individualizar la planificación en función de las características del paciente y de la enfermedad que presenta”, resume Kurachi.

Cuánta luz llega realmente a los pulmones

Los cálculos demostraron que solo una pequeña fracción de la luz aplicada sobre la piel logra llegar a los pulmones. En la configuración que presentó los mejores resultados, con luz infrarroja de 808 nanómetros y una irradiancia de 100 milivatios por centímetro cuadrado (mW/cm²) sobre la piel, la irradiancia media calculada en el pulmón sano fue de apenas 0,0234 mW/cm². En los pulmones enfermos fue aún menor: 0,0166 mW/cm² en la neumonía focal, 0,0120 mW/cm² en la neumonía difusa y 0,0113 mW/cm² en la COVID-19. En una aplicación clínica, estas condiciones implican la necesidad de tiempos prolongados de iluminación, aunque intervalos de entre 40 y 80 minutos son suficientes para alcanzar las dosis de energía utilizadas en la fotobiomodulación y la terapia fotodinámica.

Esto ocurre porque gran parte de la luz es absorbida o desviada por los tejidos que encuentra a lo largo de su recorrido. Además, la cantidad que llega al pulmón varía de una persona a otra y también entre distintas regiones del propio órgano, dependiendo de factores como el espesor de la pared torácica, la geometría de los pulmones y las alteraciones provocadas por la enfermedad.

“Es precisamente aquí donde el ‘gemelo digital’ puede marcar la diferencia. Podemos utilizar todo lo que somos capaces de observar en el paciente para planificar aquello que no podemos observar directamente. El objetivo es aproximarnos lo máximo posible a la distribución de luz necesaria y hacer que el tratamiento sea más preciso”, enfatiza Bagnato.

La secuencia prevista por los investigadores para una futura aplicación es bastante precisa. En primer lugar, una tomografía o una resonancia magnética de alta resolución permitiría obtener la anatomía tridimensional del paciente. Se identificarían las regiones sanas y enfermas. Posteriormente, se incorporarían al modelo las propiedades ópticas correspondientes a los diferentes tejidos.

A continuación, las simulaciones computacionales calcularían la propagación de la luz en el interior de ese tórax específico. El médico podría probar virtualmente diferentes longitudes de onda, intensidades y posiciones de las fuentes antes de realizar el procedimiento real y seleccionar la configuración más adecuada. De esta manera, el “gemelo digital” funcionaría como una especie de entorno de pruebas computacional para el tratamiento.

Sin embargo, es necesario destacar que el modelo todavía no está listo para su uso clínico. Las propiedades ópticas asignadas a los diferentes tejidos se obtuvieron principalmente de la literatura científica y no reproducen todas las variaciones individuales. Además, aunque los resultados de las simulaciones son compatibles con las mediciones experimentales, todavía será necesaria una validación más rigurosa de la cantidad de luz que efectivamente llega al interior de los pulmones.

No obstante, ya se han dado los primeros pasos hacia su aplicación clínica. “Estamos realizando un estudio in vivo en ovejas en Estados Unidos. La oveja es un animal que presenta una neumonía similar a la humana, incluso causada por la misma bacteria. Es una etapa de preparación para llegar a los seres humanos”, señala Bagnato.

Los próximos pasos incluyen nuevas validaciones experimentales y clínicas y, en el futuro, la medición de la dosis de luz en tiempo real. El objetivo es desarrollar tratamientos personalizados en los que sea posible determinar no solo cuánta luz aplicar sobre la piel, sino también cuánta debe llegar efectivamente a la región del pulmón que se pretende tratar.

Para Bagnato, sin embargo, la sofisticación tecnológica debe ir acompañada de otra preocupación. “Somos científicos comprometidos con la relevancia de la investigación. Queremos resolver problemas, pero también trabajamos con responsabilidad social. No queremos crear una tecnología de costo prohibitivo, que no pueda incorporarse al Sistema Único de Salud [SUS, red pública de salud en Brasil] o utilizarse ampliamente. Un buen tratamiento debe ser accesible para la población. La realidad económica debe tenerse en cuenta en lo que estamos desarrollando”, afirma.

El estudio recibió financiación de la FAPESP a través del Centro de Investigación en Óptica y Fotónica (CEPOF) y del Proyecto Temático “Tecnologías Fotónicas Avanzadas para las Ciencias de la Vida”, ambos coordinados por Bagnato.

El artículo Anatomy-resolved digital twin framework for personalized light dosimetry in lung therapies puede leerse en: pnas.org/doi/10.1073/pnas.2612370123.