Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – Un banco de muestras biológicas de miles de brasileños podría abrir el camino para que, en el futuro, el Sistema Único de Salud (SUS), de carácter público y gratuito, pueda identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar determinados tipos de cáncer y ofrecer estrategias de prevención y detección más personalizadas. La iniciativa, desarrollada en el Hospital de Amor, en Barretos, ciudad del sudeste de Brasil, reúne datos genéticos, epidemiológicos y sobre estilos de vida de personas con y sin cáncer para evaluar y desarrollar herramientas de predicción del riesgo más adecuadas para la población.

El proyecto ya cuenta con 4.062 participantes y casi 40.000 muestras derivadas de sangre. La meta es alcanzar al menos 8.000 personas (la mitad con cáncer y la otra mitad sin la enfermedad) en los próximos dos años. Los primeros tipos de cáncer estudiados son el de mama, el colorrectal y el de cuello uterino. El trabajo que describe la creación y las características de este biorrepositorio fue publicado en la revista iScience y contó con financiación de la FAPESP.

Aunque el proyecto representa la creación de un nuevo biorrepositorio centrado específicamente en estudios genómicos y medicina de precisión, no se desarrolló desde cero. La iniciativa estructuró su nueva base de datos aprovechando la sólida infraestructura del biobanco institucional del Hospital de Amor, creado en 2006, que ya cuenta con más de 420.000 muestras biológicas procedentes de más de 55.000 donantes.

Según Rui Manuel Reis, director científico del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital de Amor y coordinador del estudio, la iniciativa busca subsanar una importante laguna en la medicina de precisión. Esto se debe a que más del 90 % de las personas incluidas en los grandes estudios genómicos utilizados para investigar el riesgo de cáncer tienen ascendencia europea. Es decir, buena parte del conocimiento disponible sobre la relación entre la genética y el riesgo de cáncer se ha construido a partir de poblaciones genéticamente muy diferentes de la brasileña. “No podemos construir una medicina de precisión con una vara de medir diseñada para una población europea, con una genética europea y un estilo de vida europeo”, afirma el investigador.

Puntuación de riesgo poligénico

Una de las herramientas que los investigadores pretenden desarrollar es la denominada puntuación de riesgo poligénico. Esta es diferente de las pruebas genéticas utilizadas para identificar mutaciones hereditarias bien conocidas, como las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que aumentan significativamente el riesgo de cáncer de mama y de ovario, por ejemplo.

Reis explica que, en la mayoría de los casos de cáncer, no existe una única alteración genética capaz de explicar el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Existen cientos o miles de pequeñas variaciones distribuidas por el ADN que, individualmente, tienen un efecto muy reducido. Algunas pueden aumentar ligeramente el riesgo, mientras que otras pueden disminuirlo. La puntuación de riesgo poligénico reúne esta información y calcula el efecto combinado de estas variantes para obtener una estimación de la predisposición genética de una persona a desarrollar un determinado tumor.

Es como si cada variante representara una pequeña fracción del riesgo y la puntuación sumara todas esas fracciones. El resultado no indica si una persona desarrollará cáncer o no, pero permite identificar a individuos con una predisposición genética más baja o más alta. “En cada individuo, evaluamos la presencia de miles de variaciones genéticas que, sumadas, pueden indicar un riesgo mayor o menor. Esto es lo que denominamos puntuación de riesgo poligénico”, explica.

El investigador destaca que las puntuaciones de riesgo poligénico no son una novedad. Ya se vienen desarrollando a partir de grandes estudios genómicos internacionales y comienzan a utilizarse para estimar el riesgo de algunas enfermedades, incluido el cáncer. El problema es que la gran mayoría de ellas se desarrollaron y evaluaron principalmente en personas de ascendencia europea.

Por ello, antes de aplicar estas mismas herramientas en Brasil, es necesario determinar si pueden estimar adecuadamente el riesgo en una población tan mestiza como la brasileña. “Antes de aplicar esa vara de medir [la puntuación determinada para las poblaciones europeas], necesitamos saber si realmente es aplicable a la población brasileña”, sostiene Reis.

Otros factores

Un detalle importante es que tener una puntuación de riesgo elevada no significa que una persona vaya a desarrollar cáncer. La enfermedad es el resultado de una combinación entre la predisposición genética y otros factores, como la alimentación, la obesidad, la actividad física, el tabaquismo y diferentes exposiciones ambientales. Es precisamente en este aspecto donde radica una de las características distintivas del trabajo brasileño: además de las muestras de sangre, el proyecto del Hospital de Amor recopila información de los participantes mediante un amplio cuestionario sobre estilo de vida, alimentación, profesión y otros posibles factores de riesgo. Los investigadores buscan conocer no solo qué variaciones genéticas están asociadas al cáncer en esta población, sino también cómo se relacionan con la ascendencia y las condiciones de vida de los brasileños.

Según Reis, los datos obtenidos hasta ahora confirman el alto grado de mestizaje de la población del país, con aportes de ascendencia europea, africana, indígena y asiática. La composición genética también varía entre individuos y entre las distintas regiones de Brasil. La propuesta ahora consiste en investigar de qué manera la ascendencia está asociada al riesgo de desarrollar determinados tumores y cómo influye en el desempeño de las puntuaciones de riesgo poligénico. “Contamos con un biobanco muy rico en material genético, asociado a un cuestionario epidemiológico también muy amplio. Podremos estudiar cómo interactúa la predisposición genética con los factores ambientales y de estilo de vida y, en el futuro, construir modelos de riesgo más adecuados a la realidad brasileña”, señala el investigador.

Tres tipos de cáncer prevenibles

La elección de los cánceres de mama, colorrectal y de cuello uterino para iniciar el proyecto no fue casual. Según Reis, se seleccionaron porque, además de tener una gran importancia en el país, son tumores para los que existen medidas establecidas de prevención, tamizaje o detección temprana. La mamografía, el tamizaje del cáncer de cuello uterino y las pruebas para detectar alteraciones colorrectales (como la prueba de sangre oculta en heces y la colonoscopia) pueden permitir prevenir la enfermedad en algunos casos o diagnosticarla en etapas más tempranas, mejorando las posibilidades de tratamiento y el pronóstico.

Es precisamente en este ámbito donde las puntuaciones de riesgo poligénico podrían tener, en el futuro, una aplicación en el SUS. “Si es posible identificar a quienes presentan una mayor predisposición a desarrollar determinado tipo de cáncer, esta información podrá combinarse con otros factores de riesgo para orientar las estrategias de prevención y tamizaje”, señala el investigador.

Una persona clasificada en una categoría de mayor riesgo de cáncer colorrectal, por ejemplo, podría recibir una atención más específica sobre los factores de riesgo modificables y, si futuros estudios demuestran sus beneficios, acceder a una estrategia de tamizaje diferente de la adoptada para alguien de bajo riesgo, como la realización de una colonoscopia a una edad más temprana. El mismo razonamiento podría aplicarse a otros tumores.

Impacto en el SUS

Actualmente, para determinar qué variantes son realmente importantes, los investigadores están analizando millones de variaciones genéticas de cada participante. Después de identificar las más relevantes, se espera que una futura prueba pueda utilizar únicamente decenas o cientos de ellas, a partir de una muestra de sangre. “Estamos generando evidencia científica sobre cuáles son las puntuaciones que resultarán útiles para la población brasileña. En el futuro, si estos marcadores se validan, la idea es identificar a las personas con mayor riesgo y desarrollar estrategias de prevención y tamizaje más personalizadas”, afirma Reis.

Por el momento, esta herramienta todavía no está lista para implementarse en el sistema público de salud. Es necesario definir las puntuaciones, evaluarlas en un mayor número de personas y, posteriormente, validarlas en otros centros. “El objetivo de este trabajo es proporcionar las bases para una herramienta que pueda extenderse a todo el SUS, pero antes debe ser validada”, puntualiza el investigador.

Según Reis, ya existen en el mercado brasileño diversas pruebas que prometen estimar distintos riesgos a partir de la genética, pero muchas de ellas se basan en investigaciones realizadas en el extranjero y no han sido validadas en la población del país. “Cuando se trata de una enfermedad como el cáncer, es necesario generar evidencia propia antes de incorporar estas herramientas a la práctica clínica”.

El estudio publicado por el grupo todavía no presenta una puntuación de riesgo brasileña lista para su uso. Por ahora, describe la infraestructura creada para obtener estas respuestas. Hasta el momento, los resultados más avanzados son los relacionados con el cáncer colorrectal y deberán presentarse en otro trabajo, que se publicará próximamente. El grupo también pretende ampliar el biorrepositorio para estudiar otros tipos de tumores —como los de pulmón, páncreas y el melanoma— e incluir a pacientes de regiones remotas y todavía poco representadas en los estudios genómicos, mediante la red del Hospital de Amor presente en esas regiones.

Para Reis, crear una base de datos propia es una manera de garantizar la participación de Brasil en los avances de la medicina de precisión. “Al consolidar esta base de datos, garantizamos que la población brasileña no quede excluida de la medicina de precisión. El objetivo es comprender la interacción entre la genética, el estilo de vida y los factores ambientales y desarrollar estrategias de prevención más personalizadas y adaptadas a la realidad de nuestro país”, concluye.

El artículo Brazilian biorepository to support genome-wide association studies of colorectal, breast, and cervical cancer puede consultarse en: sciencedirect.com/science/article/pii/S258900422602136X.