Un defecto en el ARN mensajero podría ayudar a explicar la esquizofrenia

La diferencia de expresión de las proteínas hnRNPs puede derivar en una disfunción de uno de los tipos de células de la glía con gran influencia sobre la actividad de las neuronas

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un solo gen puede dar origen a distintas proteínas de acuerdo con las necesidades del momento y con los estímulos ambientales del organismo humano.

A tal fin, el ARN mensajero –una molécula que es expresada por el gen y que posteriormente se transcribe como una proteína– pasa por un proceso de “edición” (splicing) dentro en el núcleo celular.

Este procesamiento está a cargo de un complejo proteico conocido como espliceosoma. Y consiste en remover de la molécula precursora del ARN mensajero los llamados intrones (fragmentos que no contienen información necesaria para la producción de proteínas) y unir los exones (las partes codificantes del código genético). La proteína formada al final del proceso dependerá del montaje de los exones que produzca el espliceosoma.

Un estudio brasileño que contó con el apoyo de la FAPESP y que se dio a conocer recientemente en la revista Molecular Neuropsychiatry sugiere que esta maquinaria celular de procesamiento del ARN mensajero puede estar alterada en pacientes con esquizofrenia.

Según los autores, este defecto presente en el espliceosoma podría constituir la génesis de buena parte de las alteraciones cerebrales que se observan en los portadores de esta enfermedad.

“Una alteración en el sistema de procesamiento del ARN mensajero podría comprometer la expresión de innumerables proteínas, muchas de las cuales cumplen papeles claves en procesos biológicos importantes como el del metabolismo de los ácidos nucleicos, generando así un efecto cascada. Pero esto es algo que aún deberá confirmarse en estudios futuros”, dijo Daniel Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp), en Brasil, y coordinador de la investigación.

La hipótesis que planteó el grupo de Martins-de-Souza se basa en el análisis del tejido cerebral post mortem de 12 pacientes con esquizofrenia y de ocho personas sin enfermedad mental (el grupo de control). Este trabajo se enfocó en dos regiones cerebrales que en estudios anteriores aparecen morfológicamente y funcionalmente alteradas en portadores de la mencionada enfermedad: el lóbulo temporal anterior y el cuerpo calloso.

“El lóbulo temporal anterior está involucrado en el procesamiento auditivo y visual. Por eso tiene una importante relación con los síntomas de la psicosis y en las alucinaciones. En tanto, el cuerpo calloso es la región del cerebro que contiene una mayor cantidad de células de la glía [astrocitos, microglías y oligodendrocitos]. En trabajos anteriores, demostramos que pacientes con esquizofrenia exhiben disfunciones en los oligodendrocitos”, comentó Martins-de-Souza.

Tal como explicó el investigador, los oligodendrocitos son las células encargadas de la producción de mielina, una sustancia lipídica fundamental para el intercambio de información entre neuronas. Estudios de imágenes realizados durante la década pasada demostraron que el cerebro de los portadores de esquizofrenia posee una cantidad reducida de oligodendrocitos cuando se lo compara con el de personas sanas. En 2005, el grupo de Martins-de-Souza indicó que algunas proteínas producidas por los oligodendrocitos –particularmente aquéllas que forman parte de la familia hnRNP (ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas, por sus siglas en inglés)– también aparecían con la expresión alterada en esos pacientes.

“Estudios posteriores llevados a cabo por otros grupos con base en nuestros hallazgos demostraron en modelos animales y celulares que la alteración en las hnRNPs interfiere efectivamente en el proceso de mielinización de las neuronas, y puede perjudicar la conectividad cerebral. Por eso decidimos estudiar mejor el rol de estas proteínas nucleares en la enfermedad”, explicó Martins-de-Souza.

Las proteínas del núcleo

Con la ayuda de un espectrómetro de masas, y con el apoyo de la FAPESP, los investigadores mapearon el conjunto completo de proteínas (el proteoma) halladas en el núcleo de las células de esas dos regiones cerebrales seleccionadas para el análisis; lo cual, por ende, implicó la exclusión de las proteínas encontradas en los demás orgánulos y en el citoplasma.

“El proteoma total de esas células ya se había analizado en investigaciones anteriores. Sin embargo, debido a la complejidad de este tipo de análisis, no había sido posible evaluar la diferencia en la expresión de las proteínas menos abundantes. Con ese objetivo, decidimos enfocarnos únicamente en el proteoma nuclear”, explicó Verônica Saia-Cereda, primera autora del artículo y doctoranda del IB-Unicamp.

Al comparar el resultado del grupo de control con el de los portadores de esquizofrenia, fue posible detectar qué moléculas tenían su expresión alterada en la condición patológica.

En el cuerpo calloso, se hallaron 119 proteínas expresadas diferentemente, de las cuales a 24 se las considera proteínas nucleares. De acuerdo con Saia-Cereda, la mayoría está implicada en la señalización celular mediada por el calcio, que es importante tanto para el metabolismo de las mitocondrias (los orgánulos que producen la energía de las células) como para la extracción del exceso del neurotransmisor dopamina en la hendidura sináptica (el lugar en donde se concreta el intercambio de información entre las neuronas).

“Las alteraciones en el nivel de dopamina presente en el cerebro están asociadas con los síntomas más característicos del trastorno: los delirios y las alucinaciones”, comentó Saia-Cereda.

En tanto, en el lóbulo temporal anterior, 224 proteínas se encontraban expresadas diferentemente en la enfermedad, de las cuales 76 eran proteínas nucleares. De ellas, ocho están implicadas en el funcionamiento del espliceosoma.

“Entre esas ocho se encuentran las hnRNPs, que cumplen un papel central tanto en la función del espliceosoma como en el de los oligodendrocitos. Por ende, allí puede ubicarse la génesis de las disfunciones de la mielinización asociadas con la esquizofrenia. Nuestro trabajo es el primero que relaciona el espliceosoma con esta enfermedad”, comentó Martins-de-Souza.

Según Saia-Cereda, el mal funcionamiento de la maquinaria de procesamiento del ARN mensajero puede hacer que determinadas proteínas no se traduzcan correctamente y pasen a exhibir una expresión alterada en el organismo en general, con consecuencias aún desconocidas. “Poco se sabe acerca de la relación de esto con la esquizofrenia. Es algo que aún debe estudiarse”, afirmó.

Despliegues

En otro trabajo que se lleva adelante también con el apoyo de la FAPESP, la posdoctoranda Mariana Fioramonte investiga en el IB-Unicamp qué proteínas actúan en asociación con las hnRNPs en el procesamiento del ARN mensajero.

Tal como explicó Martins-de-Souza, supervisor de la investigación, el objetivo consiste en verificar si en pacientes con esquizofrenia y en personas sin la enfermedad mental las proteínas que se asocian para llevar a cabo esa función son distintas.

“El paso siguiente consistirá en intentar modular la expresión de esas moléculas en laboratorio y observar cómo pasa a funcionar el espliceosoma cuando se inhiben algunas de éstas. El objetivo consiste en intentar hallar la causa de esta desregulación del espliceosoma. Dependiendo de los resultados, es posible que algunas de estas proteínas puedan testearse como blancos terapéuticos”, dijo el investigador.

De acuerdo con los investigadores, la esquizofrenia acomete a alrededor del 1% de la población mundial y constituye la principal causa de incapacitación psiquiátrica. Pese a su alta prevalencia y a la severidad de sus síntomas, poco se sabe aún acerca de los mecanismos bioquímicos implicados en su desarrollo y en la progresión de la enfermedad. Es necesario este tipo de conocimiento, según afirman los científicos, para poder mejorar los métodos de diagnóstico y de tratamiento.

Puede leerse el artículo intitulado The Nuclear Proteome of White and Gray Matter from Schizophrenia Postmortem Brains en el siguiente enlace: karger.com/Article/Abstract/477299.