Describen en un estudio el mecanismo que regula la actividad del gen de la memoria

Este fenómeno, que se encuadra en la llamada epigenética, puede estar asociado a patologías como el alzhéimer. El referido trabajo, realizado en la Universidad de São Paulo, en Brasil, expande el conocimiento sobre el sistema nervioso central

Por Theo Ruprecht  |  Agência FAPESP – La proteína PKMzeta está reconocidamente vinculada a los procesos de formación de la memoria: el alzhéimer, la depresión y el propio envejecimiento están asociados a concentraciones reducidas de esta molécula en el cerebro. Y científicos brasileños y estadounidenses han revelado un fenómeno relacionado con esa merma de concentración de esta proteína, un hallazgo que aporta a la comprensión de esas condiciones y, en el futuro, podría abrir las puertas rumbo a la concreción de innovaciones médicas.

Este mecanismo se encuadra en la epigenética, un campo que estudia de qué manera determinados estímulos ambientales activan o inhiben la expresión de los genes. Una de las formas más conocidas de silenciar un gen es la llamada metilación del ADN, un proceso mediante el cual moléculas del grupo metilo se unen a un fragmento específico del gen e impiden su transcripción.

En el artículo referente, publicado en el periódico científico Biochimica et Biophysica Acta (BBA), se describe que en el sistema nervioso central la proteína CREB1 se une normalmente a un tramo del gen PKMzeta para que este exprese la proteína de idéntico nombre. Sin embargo, la hipermetilación de ese fragmento del gen resultó en tasas significativamente menores de la proteína PKMzeta.

“Revelamos que la metilación del ADN regula la expresión de ese gen, lo que puede tener un papel en ciertas patologías”, afirma Deborah Schechtman, docente del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, y directora del trabajo. “Pienso que una ciencia básica bien hecha ofrece sendas hacia el desarrollo de fármacos y avances terapéuticos”, añade.

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de de cinco proyectos (19/06982-6, 15/24046-5, 15/17812-3 , 20/13929-1 y 20/16204-8).

En el interior del ADN

El biomédico Dimitrius Pramio, primer autor del artículo, pone de relieve que en los análisis se emplearon distintos materiales. “Echamos mano de los bancos de datos disponibles, de células humanas aisladas o modificadas en laboratorio y de células de animales”, enumera. Convenios con la Universidad Yale y con la SUNY Upstate Medical University, ambas en Estados Unidos, fueron fundamentales para obtener acceso a algunos de esos materiales.

Se realizaron diversas pruebas a los efectos de verificar si la metilación del gen PKMzeta culminaría en una menor concentración de la proteína que el mismo produce. Entre otras técnicas, se aplicaron drogas que interfieren en la metilación del ADN e incluso la tecnología CRISPR, específica para edición genética. En este caso, la alteración que indujeron los científicos en el gen PKMzeta impedía la unión adecuada de la proteína CREB1. “De este modo, la producción de la proteína PKMzeta se redujo”, reitera Schechtman.

Este hallazgo valida el hecho de que el gen en cuestión requiere de la CREB1 para incitar la producción de la proteína PKMzeta, y que la metilación del ADN constituiría una explicación para las mermas en la concentración de dicha proteína.

Al margen de ello, se analizaron otros genes que operan en el sistema nervioso central, a los efectos de verificar si son inhibidos mediante este proceso de hipermetilación del ADN que impide la unión de la proteína CREB1. “Pretendíamos observar si este proceso transcurre de manera más global”, apunta Schechtman.

Ahora bien, si la expresión de otros genes aparte del PKMzeta es afectada por ese patrón de metilación del ADN, es señal de que el mismo tiene una importancia mayor en alteraciones que ocurren en el cerebro posiblemente ligadas a patologías. Y en efecto, los investigadores demostraron que este fenómeno no se resume a la proteína PKMzeta.

La apertura de sendas científicas

Varios posibles senderos de investigación surgen con base en este estudio. Uno de ellos consiste en avanzar en los otros genes afectados por esta metilación del ADN, que impide la unión del CREB1, y verificar el papel de cada uno de ellos en el organismo, aparte de su eventual relación con enfermedades.

Otra posibilidad reside en intentar entender qué hace efectivamente la proteína PKMzeta en el sistema nervioso central. “Sabemos que está implicada en la memoria. ¿Pero cómo lo hace, detalladamente? Se trata de una pregunta relevante”, destaca Schechtman.

Dimitrius Pramio añade que también es importante poner a prueba ese mecanismo que se ha hallado en modelos más precisos. Es posible examinar áreas específicas del cerebro, o incluso modelos animales de ciertas enfermedades como el alzhéimer y la depresión. “Otros artículos muestran que la aplicación de ciertos antidepresivos en modelos animales de depresión restablece la expresión del gen PKMzeta que se encontraba inhibida, por ejemplo. Pero no se investigó la metilación del ADN en ese caso”, remarca el biomédico.

Por cierto, podrían examinarse también otras condiciones. Schechtman, por ejemplo, trabaja con dolores crónicos, y existe la posibilidad de que el gen PKMzeta esté implicado en esos cuadros al participar en el remodelado sináptico de las neuronas. “Con este trabajo se han planteado muchas preguntas e hipótesis”, consigna la investigadora.

Según Pramio, el avance en estas líneas de investigación podría contribuir en el futuro al diseño de nuevos tratamientos, un factor especialmente importante en la depresión y en el alzhéimer, condiciones que aún se erigen como desafíos para los médicos.

El estudio intitulado DNA methylation of the promoter region at the CREB1 binding site is a mechanism for the epigenetic regulation of brain-specific PKMζ se encuentra disponible en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1874939923000044.