Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Al investigar por qué los tomates silvestres son más resistentes a la polilla del tomate (Phthorimaea absoluta) que las variedades cultivadas, un estudio internacional reveló que el secreto reside en la configuración espacial de una molécula de defensa de la planta. Los autores lograron identificar el origen bioquímico de esta diferencia y demostraron que la modificación de cuatro aminoácidos en una sola enzima es suficiente para reconfigurar la estructura de la sustancia y aumentar su toxicidad contra esta plaga. El hallazgo abre el camino para desarrollar tomates resistentes mediante edición genética.

Apoyada por la FAPESP y publicada en la revista Nature Communications, la investigación fue coordinada por Jiancai Li, profesor del Instituto de Fisiología y Ecología Vegetal de Shanghái y de la Universidad de la Academia China de Ciencias, en Pekín. También contó con la participación de José Maurício Simões Bento, profesor de la Escuela Superior de Agricultura Luiz de Queiroz de la Universidad de São Paulo (Esalq-USP).

El equipo dirigido por Li trabaja en genética, bioquímica y biosíntesis de metabolitos especializados de las plantas, mientras que el grupo coordinado por Bento se dedica a la ecología química y a las interacciones entre plantas e insectos. “La integración de estas áreas fue muy importante. Después de identificar el mecanismo genético y bioquímico responsable de las diferentes formas moleculares, era fundamental comprender las consecuencias biológicas de esta diferencia y evaluar si una pequeña modificación en la estructura tridimensional de una molécula podía alterar la capacidad de la planta para defenderse de una plaga”, explica Bento.

La colaboración entre los grupos chino y brasileño surgió a partir de una convocatoria de propuestas lanzada en 2024 por la FAPESP y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NSFC), después de la FAPESP Week China.

Ejemplar adulto de la polilla del tomate (Phthorimaea absoluta). La sustancia filotomatina, presente en las hojas del tomate silvestre (Solanum pennellii), ofrece una mayor protección contra este depredador (foto: José Maurício Simões Bento)

El estudio analizó los denominados glicoalcaloides esteroidales, o SGA, sustancias naturales producidas por plantas del género Solanum, como el tomate, la papa y la berenjena. Estas sustancias participan en la defensa química de las plantas contra insectos herbívoros y patógenos.

En el tomate cultivado (Solanum lycopersicum), uno de los principales SGA presentes en las hojas es la α-tomatina. Por su parte, en las hojas del tomate silvestre (Solanum pennellii) predomina la filotomatina. Ambas sustancias poseen la misma porción de azúcares, pero la estructura tridimensional de la parte central de la molécula es diferente.

Aquí es donde entra en juego la quiralidad. Una molécula se considera quiral cuando su estructura no puede superponerse perfectamente a su imagen especular. El ejemplo clásico son las manos derecha e izquierda: ambas tienen las mismas partes, organizadas como imágenes reflejadas en un espejo, pero ningún desplazamiento o rotación permite superponerlas perfectamente. De manera análoga, una molécula quiral puede presentar dos formas, como versiones “derecha” e “izquierda” de una misma estructura. Estas dos formas constituyen un par de enantiómeros (moléculas quirales que son imágenes especulares entre sí).

“La propia vida constituye un entorno altamente quiral. Los aminoácidos y los azúcares, por ejemplo, existen predominantemente en una de sus formas enantioméricas. Por eso, ante un determinado blanco biológico, solo una configuración puede encajar adecuadamente en la cavidad o el surco de una proteína, mientras que la otra no puede hacerlo”, explica Li.

Este principio general encontró una demostración concreta en los experimentos con insectos. La filotomatina, predominante en las hojas del tomate silvestre, proporcionó una mayor protección contra la polilla del tomate en comparación con la α-tomatina, más abundante en la variedad cultivada. El resultado se observó tanto en experimentos con plantas como en bioensayos con dieta artificial. En estos últimos, los insectos fueron alimentados con una dieta preparada en laboratorio, a la que se añadieron por separado los compuestos que se deseaba evaluar. Esto permitió comparar directamente sus efectos sobre los insectos, sin la interferencia de otras características de la planta.

“Uno de los aspectos más interesantes del estudio es que demuestra que, en la defensa de la planta, no solo importa la presencia o la cantidad de una sustancia, sino también la manera en que su molécula se organiza en el espacio”, señala Bento. “La α-tomatina y la filotomatina son moléculas extremadamente similares, pero difieren en su configuración tridimensional. El estudio demostró que esta diferencia es biológicamente relevante”.

Según el investigador de la Esalq, el resultado demuestra lo sofisticados que pueden ser los mecanismos de defensa química de las plantas: “La forma de la molécula puede favorecer o dificultar su interacción con estructuras específicas del organismo del insecto”.

Todavía se desconoce cuál es el blanco molecular exacto de estos glicoalcaloides en el insecto. Sin embargo, Li considera que el reconocimiento estereoespecífico, es decir, la capacidad de un blanco biológico para distinguir entre diferentes configuraciones espaciales, probablemente explica la diferencia observada.

“Este fenómeno ha recibido considerable atención en el desarrollo de medicamentos a partir de productos naturales de origen vegetal. Sin embargo, las fuerzas ecológicas que moldean la quiralidad de los metabolitos en la naturaleza todavía son poco conocidas. Con este estudio, esperamos despertar un mayor interés por las funciones ecológicas de la quiralidad de los productos naturales de las plantas y por sus posibles aplicaciones en la protección vegetal”, destaca el investigador chino.

Cuatro aminoácidos marcan la diferencia

Para descubrir el origen de la diferencia entre los dos tipos de tomate, los investigadores estudiaron el gen GAME8, que codifica una enzima involucrada en la biosíntesis de estos glicoalcaloides.

En el tomate silvestre existen dos genes muy similares, GAME8a y GAME8b, que codifican enzimas con distintas preferencias: la producida por GAME8a dirige predominantemente la formación de la configuración asociada a la filotomatina, mientras que la producida por GAME8b favorece la configuración asociada a la α-tomatina. En el tomate cultivado, los dos genes GAME8 poseen secuencias codificantes idénticas y sus enzimas favorecen predominantemente la configuración asociada a la α-tomatina.

Es en este punto donde la diferencia genética se transforma en una diferencia química. Estas enzimas actúan sobre una molécula precursora de los glicoalcaloides y determinan, en una etapa decisiva de la cadena de reacciones, qué configuración espacial se formará. En el tomate silvestre, la enzima producida por GAME8a favorece la configuración R, que conduce a la formación de filotomatina, mientras que la producida por GAME8b favorece la configuración S, que conduce a la α-tomatina. En el tomate cultivado, las enzimas producidas por los dos genes GAME8 idénticos favorecen la configuración S y, por consiguiente, la α-tomatina.

Las letras R y S corresponden a las palabras latinas rectus (“derecha”) y sinister (“izquierda”), términos utilizados para designar las dos posibles configuraciones espaciales alrededor de un centro quiral.

Los investigadores dieron entonces un paso más y trataron de descubrir qué características de la propia estructura de estas enzimas hacían que una favoreciera la configuración R y la otra, la S. Aunque GAME8a y GAME8b son extremadamente similares, los autores identificaron cuatro aminoácidos que desempeñan un papel decisivo en esta selección. “Estos cuatro aminoácidos se encuentran alrededor de la cavidad catalítica de la enzima y determinan la orientación de la molécula precursora en su interior. Esta orientación, a su vez, define qué átomo de hidrógeno será modificado y, por consiguiente, la configuración final del producto”, describe Li.

De este modo, fue posible explicar el mecanismo a escala molecular. La molécula precursora se aloja en una cavidad de la enzima y esos cuatro aminoácidos contribuyen a determinar su posición. Dependiendo de cómo quede orientada en ese espacio, uno u otro átomo de hidrógeno de la molécula precursora queda en la posición adecuada para ser modificado por la enzima. Esta pequeña diferencia basta para determinar si el producto tendrá una configuración R o S. Por lo tanto, la quiralidad de los glicoalcaloides del tomate puede explicarse mediante una secuencia bastante directa: diferencias en el gen / diferencias en la enzima / distinta orientación de la molécula precursora / configuración R o S / filotomatina o α-tomatina.

Con las debidas salvedades, la enzima puede imaginarse como una estructura que recibe una molécula y la mantiene en una posición determinada mientras ocurre la reacción química. Una modificación mínima en las paredes de esta estructura cambia la orientación del sustrato y, con ello, el resultado espacial de la reacción. “El equipo chino logró revelar el mecanismo molecular con gran precisión”, comenta Bento.

Para Li, el descubrimiento abre el camino para modificar deliberadamente la quiralidad de los productos naturales de origen vegetal. En principio, podrían diseñarse enzimas que favorezcan la producción de la configuración molecular con mayor actividad y menor toxicidad, una posibilidad que también resulta de interés para la biología sintética.

Defensa a medida

Uno de los resultados más interesantes del trabajo surgió cuando los investigadores evaluaron las dos moléculas frente a otro insecto. Contra Spodoptera litura, un herbívoro generalista capaz de alimentarse de numerosas especies vegetales y conocido popularmente como oruga del tabaco u oruga defoliadora, la filotomatina y la α-tomatina presentaron efectos defensivos similares. Por lo tanto, la superioridad de la filotomatina no es absoluta, sino que depende de qué organismo intenta alimentarse de la planta.

Según Li, esto refuerza la hipótesis de que la actividad de cada configuración molecular depende de su interacción con blancos específicos en el organismo del insecto. “Nuestros resultados sugieren que la filotomatina no es simplemente más tóxica en términos generales. Si ese fuera el caso, esperaríamos que todas las especies silvestres de tomate acumularan filotomatina”, argumenta.

Sin embargo, esto no ocurre. Diferentes especies silvestres acumulan distintas configuraciones de estos compuestos, lo que sugiere que cada perfil químico puede ofrecer ventajas particulares frente a los herbívoros presentes en un determinado ambiente. “Esto sugiere que las defensas químicas de las plantas pueden evolucionar en respuesta a interacciones muy específicas con determinados herbívoros, y no simplemente para hacer que las plantas sean, en términos generales, más tóxicas”, comenta Bento.

El resultado plantea una cuestión evolutiva especialmente interesante. S. pennellii posee la capacidad genética de producir ambos isómeros: acumula predominantemente filotomatina en las hojas, pero α-tomatina en otros tejidos. Dado que las hojas constituyen uno de los principales blancos de los herbívoros, esta distribución específica podría no ser casual.

“Actualmente, nuestras evidencias son correlacionales. Observamos que la filotomatina proporciona una mayor resistencia a P. absoluta, que interactúa naturalmente con S. pennellii. Como las hojas son los órganos más expuestos a las plagas de insectos herbívoros, interpretamos esto como un probable resultado de una prolongada coevolución entre la planta y sus herbívoros especializados”, señala Li. Sin embargo, advierte que obtener una demostración definitiva de un escenario evolutivo de este tipo es extremadamente difícil.

Tomates más resistentes

La identificación de los cuatro aminoácidos que controlan la preferencia de la enzima GAME8 lleva la investigación del ámbito de la biología fundamental hacia una posible aplicación agrícola. En principio, sería posible editar el gen del tomate cultivado para que produzca filotomatina y aumente su resistencia a P. absoluta.

“Desde el punto de vista técnico, modificar la GAME8 para que la planta de tomate acumule filotomatina es perfectamente viable. Podemos hacerlo mediante la edición de los cuatro aminoácidos clave con las biotecnologías actuales, sin siquiera introducir genes exógenos”, considera Li.

Esta posibilidad es particularmente relevante porque P. absoluta es una plaga especializada en el tomate. Sin embargo, transformar el descubrimiento en una nueva variedad comercial requiere cautela. El propio experimento demostró que una configuración más eficaz contra una especie de insecto no es necesariamente superior frente a otras. Será necesario evaluar sus efectos sobre otras plagas importantes del tomate, como la mosca blanca.

También existe otro problema. Los glicoalcaloides no solo son importantes por su función defensiva. La modificación de su metabolismo puede afectar características agronómicas y alimentarias. La calidad del fruto, el sabor y las propiedades antinutricionales deberán evaluarse antes de que una modificación de esta naturaleza pueda utilizarse en un cultivar destinado al consumo.

Por lo tanto, esta perspectiva todavía depende de una larga serie de pruebas. Sin embargo, el estudio establece un principio más amplio: mejorar la defensa química de una planta quizá no requiera simplemente aumentar la cantidad de una sustancia tóxica. En determinados casos, podría bastar con modificar la orientación espacial de una molécula que la planta ya produce.

El artículo Biosynthetic mechanism and ecological function of chirality in Solanum steroidal alkaloids puede consultarse en: nature.com/articles/s41467-026-76200-4.