Identifican en un estudio una proteína que ayuda al virus del COVID-19 a escapar del sistema inmunitario

El descubrimiento de un nuevo mecanismo de evasión viral y de un anticuerpo monoclonal que subvierte esta estrategia constituye un avance en la inmunoterapia con una perspectiva prometedora en el combate contra las infecciones

Por Ricardo Muniz  |  Agência FAPESP – La investigación de la estrategia que aplica el SARS-CoV-2 para escapar de la inmunidad citotóxica –mediada por células a las que se conoce con el nombre de linfocitos– llevó a un grupo de científicos a la identificación de una proteína importante en este mecanismo denominada ORF6, según se describe en un artículo publicado en la revista Cell.

El referido trabajo, encabezado por Wilfredo García Beltrán y Julie Boucau, del Ragon Institute of Mass General, MIT y Harvard (Estados Unidos), tiene como primera autora a Marcella Cardoso, investigadora brasileña posdoctoral en la Harvard Medical School – Massachusetts General Hospital, junto a Jordan Hartmann, de la misma institución. También participaron científicos de instituciones de Brasil y de Alemania.

“Descubrimos que el SARS-CoV-2 logra evitar la detección del sistema inmunitario cuando disminuyen los vestigios que indican la presencia del virus dentro de las células. Este proceso es producto de la acción del virus, que perturba la acción de ciertas proteínas en la superficie de las células infectadas y perjudica la interacción de los linfocitos con ellas”, explica Cardoso.

Las células de defensa conocidas como natural killers (NK, o exterminadoras naturales) son fundamentales para detectar y combatir a los virus y forman parte de la respuesta inmune innata, la primera barrera contra las infecciones. Las NKG2D reconocen ligandos de estrés –como el MIC-A/B– liberados debido a las infecciones, y este reconocimiento es esencial para la remoción de las células contaminadas del organismo.

Al analizar sistemáticamente las proteínas del SARS-CoV-2, en la investigación se detectó que la ORF6 –la única que se conserva entre los sarbecovirus de mamíferos (un subgénero de la familia Coronaviridae, al cual pertenece el virus del COVID-19)– participa activamente en la remoción de estos importantes señalizadores de las células infectadas, facilitando así la permanencia del virus.

A los efectos de confirmar la existencia de este mecanismo de evasión, cuando los receptores de MIC-A/B fueron protegidos empleando un “escudo” (un anticuerpo llamado 7C6), se verificó que las células NK tuvieron mucho más éxito en encontrar y destruir a las células infectadas.

El estudio cuenta con la participación de otros cuatro investigadores brasileños: la doctoranda Maria Cecília Ramiro y los profesores Fernanda Orsi, Lício Velloso y Erich de Paula, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp).

De Paula pone de relieve que la participación de la Unicamp en el estudio constituye un despliegue de proyectos financiados por la FAPESP durante la pandemia.

“Nuestro grupo colaboró con el debate de estrategias y la compartición de una cohorte clínica utilizada en la validación de los datos”, comenta De Paula, coordinador del proyecto intitulado “La evaluación de los mecanismos de la activación de la hemostasia en el COVID-19 y su modulación con inhibidores de bradicinina”.

A su vez, Velloso estuvo a cargo de la ayuda de investigación “Ensayo clínico de inhibición de bradicinina en adultos hospitalizados con COVID-19 grave”, del cual se extrajeron tanto una parte de los datos clínicos como así también de las muestras.

“Los estudios sobre la respuesta inmunológica en pacientes que desarrollaron la forma severa del COVID-19 revelaron que esa eliminación de proteínas también se concretaba. Los datos recolectados de pacientes durante su hospitalización resultaron esenciales para materializar esta investigación internacional y muestran la importancia del rol de la investigación junto a los hospitales para la contención de pandemias en tiempo real”, remarca Cardoso.

Los investigadores comentan que las muestras extraídas en el Hospital de Clínicas de la Unicamp presentaron una mayor diversidad de desenlaces clínicos ante la actuación de las distintas cepas del virus. “En simultáneo, también trabajamos con toda la parte in vitro mediante la realización de experimentos en los cuales infectábamos a las células de tejidos pulmonares utilizando virus vivos”, comenta Cardoso.

Un anticuerpo monoclonal y nuevos frentes de investigación

Con base en recientes estudios oncológicos preclínicos que demostraron que el anticuerpo monoclonal 7C6 es capaz de impedir la eliminación de MIC-A/B –aquel que emite la alerta de la infección–, en el artículo se evaluó si el mismo también podría ser eficaz para contener la estrategia de evasión inmunológica del coronavirus.

“De acuerdo con nuestra concepción, este abordaje no solamente estimularía la eliminación de las células infectadas, sino que también incrementaría la coestimulación de los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo [T CD8+], convocando tanto al sistema inmunológico innato como al adaptativo”, dice Cardoso. A partir de allí, desarrollaron una serie de experimentos y ensayos in vitro para comprobar estas hipótesis.

“La comprensión acerca de cómo afectan a esas proteínas el SARS-CoV-2 y otros coronavirus y cómo esto influye sobre la respuesta inmunológica nos ayuda a entender mejor de qué manera interactúa el virus con el cuerpo. También ayuda en la identificación de posibles blancos para el diseño de nuevos tratamientos, fortaleciendo al sistema inmunológico y combatiendo la infección viral”, dice Cardoso.

Este estudio abre frentes de investigación en el campo de las terapias antivirales orientadas por el hospedante, ya que el descubrimiento del papel del anticuerpo 7C6 en la capacidad de eliminar a las células infectadas con el SARS-CoV-2 también constituye una revelación que arroja luz al respecto de posibles estrategias terapéuticas innovadoras. “Con base en los resultados obtenidos, se abre la posibilidad de realizar pruebas in vivo en modelos animales transgénicos que permitan evaluar la aplicabilidad clínica de esta estrategia”, afirma Cardoso. “Si bien se hacen necesarias otras etapas de investigación aún, estos resultados son potencialmente muy prometedores”, culmina diciendo la investigadora.

Puede leerse el artículo intitulado Evasion of NKG2D-mediated cytotoxic immunity by sarbecoviruses en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424003179.