Una vía metabólica de la reacción al virus del Zika participa en la neurogénesis

Marcadores de la infección presentes en la sangre de afectados permitieron que científicos de Brasil expliquen la senda de señalización celular que actúa tanto en la defesa inmunitaria como en la formación de neuronas

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), en Brasil, identificaron en el suero sanguíneo de pacientes con el virus del Zika moléculas que hacen las veces de marcadores de esta infección viral. 

Este hallazgo les permitió a los científicos develar una importante vía de señalización celular implicada en la respuesta inmunitaria contra dicho virus. Los resultados de este trabajo salieron publicados en octubre pasado en la revista Frontiers in Microbiology.

“Esta misma vía de señalización celular está implicada en la neurogénesis, el proceso de formación de nuevas neuronas, y se encuentra sumamente activa durante el desarrollo embrionario. Sabemos que algunos virus, entre ellos el del Zika, liberan una proteína capaz de bloquear esa cascada de señalización a los efectos de burlar al sistema inmunológico, lo cual puede estar asociado también con la microcefalia y otras malformaciones del sistema nervioso central”, dijo Carlos Fernando Melo, autor principal del artículo.

En esta investigación participaron en total 79 personas, de las cuales 35 tenían diagnóstico confirmado de zika mediante test moleculares capaces de detectar el ARN viral en muestras de sangre durante la etapa aguda de la infección. 

Otros 34 pacientes incluidos en el estudio exhibían al momento de la extracción del material para su análisis síntomas parecidos a que provoca el zika: fiebre, conjuntivitis y dolor de cabeza. No obstante, los test de diagnóstico arrojaron resultados negativos para ese virus y también para los causantes del dengue y de la fiebre chikunguña. El tercer grupo de participantes estuvo compuesto por diez individuos sanos, sin ningún síntoma infeccioso.

El trabajo de extracción y análisis de las muestras se llevó a cabo durante el doctorado de Melo, con el apoyo de la FAPESP y bajo la dirección de Rodrigo Ramos Catharino, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF) y coordinador del Laboratorio Innovare de Biomarcadores de la Unicamp.

“Dividimos las muestras en dos grupos: uno únicamente con los casos positivos para el virus del Zika, y otro, el grupo de control, que contenía tanto material de pacientes sintomáticos cuyos test habían dado negativo como de voluntarios sanos. Lo hicimos así precisamente para evitar marcadores no específicos del virus del Zika, que podrían estar relacionados con infecciones causadas por otros patógenos”, explicó Melo.

El suero sanguíneo de los participantes se analizó en un espectrómetro de masas, un aparato con el cual se mide la masa de las moléculas. Esta información permite identificar cada compuesto presente en la muestra. Luego se interpretaron los datos con la ayuda de un modelo estadístico conocido como análisis discriminante ortogonal por mínimos cuadrados parciales (OPLS-DA, por sus siglas en inglés).

“Esta metodología nos permite tabular por orden de importancia lo que es distinto en las muestras. De este modo, logramos identificar los metabolitos capaces de diferenciar entre ambos grupos. Para nuestro asombro, encontramos en las muestras de pacientes infectados los péptidos angiotensina 1-7 y angiotensina I, que forman parte del llamado sistema renina-angiotensina”, comentó Melo.

Tal como lo explicó el investigador, el conjunto de péptidos, enzimas y receptores celulares que forman el sistema renina-angiotensina está asociado fundamentalmente con el control de la presión arterial y del volumen de líquidos en el cuerpo. Pero estudios recientes demostraron que algunos elementos de este sistema desempeñan una función importante en la respuesta inmunitaria contra los virus.

Tal como lo informaron los autores en el artículo, experimentos realizados por otros grupos demostraron que ratas infectadas con el virus del dengue y tratadas con losartán o enalapril –dos medicamentos contra la hipertensión que actúan como inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II (ECA)– exhibieron síntomas más severos de la enfermedad viral. 

En otro test, ratas genéticamente modificadas a los efectos de que no expresen la ECA fueron infectadas con el virus respiratorio sincicial. Al cabo de algún tiempo, éstas presentaron una carga viral cinco veces mayor que las ratas del grupo de control (capaces de expresar la ECA).

“Los datos existentes en la literatura científica sugieren que, en el caso del virus del Zika, los péptidos angiotensina 1-7 y angiotensina I están implicados en la respuesta inmunitaria celular. Éstos emitirían la señal para que se ponga en marcha en las células infectadas el proceso de autofagia [durante el cual se degradan las estructuras del medio intracelular], de manera tal de impedir la replicación del virus. Pero es una hipótesis que aún debe confirmarse”, explicó Melo.

Los científicos también hallaron en las muestras positivas un grupo de mediadores lipídicos que integran precisamente la cascada de señalización que dispara la angiotensina cuando se une a su receptor celular. A juicio de Melo, este hallazgo corrobora la participación de estos péptidos del sistema renina-angiotensina en la respuesta inmunitaria contra el virus del Zika.

Un comienzo, dos desenlaces

La vía de señalización que en teoría lleva a las células infectadas por el virus a autodevorarse para frenar la infección está mediada por una proteína conocida con el nombre de mTOR (diana de la rapamicina en células de mamífero, por sus siglas en inglés). En determinadas circunstancias, esta mesma proteína puede regular el comienzo del proceso de neurogénesis. Los factores que determinan si la señalización avanzará en un sentido o en otro aún no se entienden claramente.

“Sabemos que en los adultos la neurogénesis se encuentra mucho menos activa que en los embriones en desarrollo. Ahora pretendemos estudiar mejor la vía de la mTOR para entender cuándo y cómo se produce la señalización para la autofagia o para la neurogénesis”, dijo Melo.

Según el investigador, este conocimiento podrá allanar el camino hacia el desarrollo de tratamientos tendientes a bloquear la infección por el virus del Zika antes de que el mismo cause daños en el sistema nervioso central.

Otra posibilidad futura consistiría en utilizar marcadores presentes en la sangre para ayudar a los médicos clínicos en el proceso de diagnóstico. “Mediante este mismo abordaje, pero con otras herramientas tecnológicas, podremos obtener un conjunto de marcadores capaz de detectar los casos positivos. Pero para ello necesitamos colaboradores en las áreas de tecnología de la información y procesamiento de datos, y también necistamos contar con apoyo económico, a los efectos de poder seguir adelante con la investigación”, dijo Diogo de Oliveira, posdoctorando en la Unicamp y coautor del artículo.

Para Ramos Catharino, este trabajo muestra la descripción fisiopatológica más completa realizada hasta ahora de la infección por el virus del Zika en humanos. “Gracias a las herramientas metabolómicas, hemos logrado identificar marcadores no usuales de la infección [péptidos y lípidos en lugar de proteínas y ADN] en forma rápida y directa, sin necesidad de contar con modelos o cultivos celulares. Es una herramienta bastante aplicable, pero todavía desconocida”, dijo.

Según el coordinador, este estudio sólo fue posible merced a la colaboración entablada con investigadores de la Zika-Unicamp Network. “Con esa misma red estamos desarrollando un método de diagnóstico destinado a dos tipos de fluidos biológicos. Pero el avance depende de que aparezcan socios y recursos económicos”, dijo Ramos Catharino.

Puede leerse el artículo intitulado “Serum Metabolic Alterations upon Zika Infection” en el siguiente enlace: frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2017.01954/full.