Una infección anterior por dengue no agrava el cuadro de zika

La respuesta inmunológica de las personas que contrajeron el virus del Zika durante la epidemia de 2016 fue más suave de lo que sugerían estudios anteriores realizados con células y roedores

Por Ricardo Zorzetto  |  Revista Pesquisa FAPESP – Aparentemente, una persona infectada con el virus del Zika tras haber padecido dengue no tiene síntomas más severos que aquéllas que no tuvieron contacto previo con el virus del dengue. Esta conclusión es el resultado de un estudio publicado el pasado 20 de junio en la revista Clinical Infectious Diseases, realizado con 65 personas residentes en São José do Rio Preto, en el norte del estado de São Paulo (Brasil), una zona donde el dengue es endémico y en la cual el zika se propagó durante la epidemia de 2016.

Éste es el primer trabajo que indica que una infección previa por dengue no necesariamente genera un cuadro más grave de zika en seres humanos. Estudios anteriores, realizados únicamente con células y con roedores, sugerían que el hecho de haber padecido una infección por dengue potencializaría el agravamiento del zika, pues facilitaría la multiplicación del virus. Algunos médicos y virólogos sospechaban que en esa posible amplificación viral podría residir la explicación referente a la concentración de casos de microcefalia asociada al zika registrada en el nordeste brasileño, donde la prevalencia del dengue es más elevada que en otras regiones de Brasil.

“Nuestros resultados apuntan que ese agravamiento no se produce y, en caso de que ocurra, es muy raro y no pudo detectárselo en el marco de un estudio como éste”, comenta el virólogo Maurício Lacerda Nogueira, docente de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) y coordinador de la referida investigación. El estudio se llevó a cabo en colaboración con científicos de dos instituciones estadounidenses y otras tres del estado de São Paulo: la Universidade Estadual Paulista (Unesp), la Universidad de São Paulo (USP) y el Instituto Butantan.

Durante el período más intenso de la epidemia de zika, entre enero y julio de 2016, el equipo de Lacerda Nogueira extrajo muestras de sangre de 65 personas con fiebre y síntomas de dengue o zika –ambas afecciones son similares y se confunden– atendidas en una guardia de referencia de la ciudad de São José do Rio Preto, un polo de salud de la región norte y del noroeste de São Paulo. El análisis del material genético viral hallado en la sangre reveló que 45 padecían una infección por zika y 20 por dengue. Los test indicaron también que el 78% de las personas con zika (35 individuos) y el 70% de las que tenían dengue ya habían sido infectadas anteriormente por el virus del dengue.

Poco después de que emergió la epidemia de zika, se empezó a sospechar que la infección previa por dengue podría generar cuadros más graves de zika, similares a los que ocurren en los casos de dengue hemorrágica. Alrededor del 90% de los casos de dengue hemorrágica –cuyos síntomas incluyen sangrados y, cuando son más severos, una merma importante de la presión arterial– se detectan en personas que ya habían padecido la enfermedad y contraen nuevamente la infección por un subtipo distinto del virus (en total son cuatro subtipos). El problema reside en que los anticuerpos que produce el sistema inmunológico contra uno de los subtipos no siempre neutraliza a los otros de manera eficiente, lo cual genera entonces una inmunización parcial.

De acuerdo con una hipótesis conocida como amplificación dependiente de anticuerpos (ADA), la inmunización incompleta parece facilitar la entrada del virus en las células del sistema de defensa en donde logra reproducirse, con lo cual aumenta la cantidad de copias de sí mismo existentes en el organismo y la gravedad de la infección. Como los virus del dengue y de la fiebre del Zika son muy similares (integran la familia de los flavivirus), se imaginaba que la inmunización parcial que se detectaba luego de la infección por dengue también podría concretarse cuando alguien que ya ha padecido dengue contrae el zika.

Esta sospecha cobró fuerza a mediados de 2016, cuando surgieron los primeros estudios que mostraban que los anticuerpos que protegen contra el dengue también actúan contra el virus del Zika, aunque en ambos casos no hay una neutralización completa. En marzo de este año, científicos de Estados Unidos verificaron que esta inmunización parcial incrementaba la multiplicación del virus del Zika en un estudio realizado con ratones cuyo sistema inmunológico se encontraba debilitado. Y ahora, los resultados que aparecen en Clinical Infectious Diseases sugieren que lo que sucede con las células in vitro y con los roedores no necesariamente es igual a lo que ocurre con los seres humanos.

Con la ayuda del inmunólogo Jorge Kalil Filho, de la USP, Lacerda Nogueira y su equipo examinaron la cantidad de copias del virus del Zika presentes en la sangre de personas infectadas anteriormente con dengue y la compararon con la hallada en la sangre de aquéllas que nunca estuvieron expuestas al virus del dengue. Si la infección previa por dengue facilitara la multiplicación del virus del Zika, la cantidad de copias del virus del Zika debería ser mucho más elevada en el organismo del primer grupo de pacientes. Pero no fue eso lo que observaron: la concentración de virus fue similar en ambos grupos. “Nuestro estudio tenía el poder estadístico suficiente como para detectar una diferencia sumamente pequeña –de tan sólo 10 veces– en la concentración del virus”, comenta Lacerda Nogueira. Si el incremento mediado por anticuerpos se produjese en esa situación, sería de esperarse que la concentración fuese decenas de miles de veces mayor.

“Estos resultados no excluyen totalmente la posibilidad de que ocurra la ADA, pero constituyen una evidencia importante de que el hecho de haber tenido dengue no deriva en una infección más severa por zika”, comenta Kalil Filho, coautor de la investigación. “En realidad existen informes no publicados de que personas que ya han tenido dengue padecieron una forma más suave de infección al contraer zika.”

“Si la amplificación mediada por anticuerpos que genera el dengue derivase en microcefalia, deberíamos haber detectado centenas de casos en São José do Rio Preto y en Ribeirão Preto”, explica Lacerda Nogueira. “Pero no detectamos ninguno”. El equipo del virólogo también realizó un seguimiento en São José do Rio Preto con 55 mujeres que tuvieron zika durante el embarazo. Todas dieron a luz hijos sin microcefalia, aunque algunos de esos bebés exhibieron daños neurológicos, pero mucho más leves que los registrados en el nordeste de Brasil.

“Sin lugar a dudas, este artículo [el que se publicó en Clinical Infectious Diseases] tiene implicaciones de largo alcance, tanto epidemiológicas como para el desarrollo de vacunas”, afirma el investigador Nikos Vasilakis, de la Universidad de Texas, coautor del estudio. “Estos datos sugieren que otros factores pueden ser los responsables del síndrome congénito del Zika.”

Las primeras evidencias de que la infección previa por dengue derivaría en un zika más severo suscitaron una preocupación con respecto al desarrollo de vacunas, en particular de la vacuna contra el dengue, en etapa de pruebas actualmente en Brasil. “Hubo un temor de que el hecho de vacunar a la población contra el dengue pudiese provocar casos más severos de zika”, comenta Kalil Filho. “Pero los resultados que hemos obtenido ahora indican que este problema no existe”. 

Puede leerse el artículo intitulado Viral load and cytokine response profile does not support antibody-dependent enhancement in dengue-primed Zika-infected patients en el siguiente enlace: academic.oup.com/cid/article-abstract/doi/10.1093/cid/cix558/3872368/Viral-load-and-cytokine-response-profile-does-not.