Tratamento contra câncer de cérebro modifica a forma como o DNA tumoral se comporta

Ao analisar um dos maiores grupos de amostras de pacientes com glioma da literatura científica, pesquisadores da USP observaram alterações em genes relacionados à agressividade do câncer após quimio e radioterapia. Descoberta pode orientar mudanças nas abordagens terapêuticas

Julia Moióli | Agência FAPESP – Estudo publicado na revista Cancer Research revela que os tratamentos comumente usados no combate ao glioma – um dos tipos mais comuns de câncer no cérebro – podem alterar a forma como o DNA tumoral se comporta e sua agressividade. Segundo os autores, a descoberta pode representar um primeiro passo para modificações na abordagem terapêutica atual.

Os gliomas representam cerca de 42% de todos os tumores cerebrais, incluindo os benignos, e 77% dos malignos, ou seja, aqueles agressivos e incuráveis, de acordo com dados do A.C.Camargo Cancer Center. A incidência da doença, que é rara em crianças, aumenta com a idade, sendo mais comum em pessoas entre 75 e 84 anos.

Uma das características mais relevantes para a classificação da agressividade e gravidade desse tipo de tumor nos pacientes são as chamadas alterações epigenômicas, ou seja, processos bioquímicos que modificam o padrão de expressão dos genes, como a metilação do DNA (adição de um grupo metil à molécula). Tal fato foi constatado anteriormente, em 2016, pelo mesmo grupo de pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP) que assina o novo artigo.

A pesquisa foi conduzida no Laboratório de Epigenômica do Câncer da FCFRP-USP (foto: acervo dos pesquisadores)

"Observamos nos pacientes com tumores de baixo grau que receberam tratamento uma alteração epigenética que deixou esses tumores parecidos com tumores de alto grau, que são muito mais agressivos; parece então haver uma associação entre o tratamento e as alterações no DNA desses pacientes”, explica Tathiane Malta, primeira autora do estudo e coordenadora do Laboratório de Epigenômica do Câncer da FCFRP-USP. "Agora, precisamos confirmar se essas alterações epigenéticas estão envolvidas na progressão para tumores mais agressivos.”

No estudo atual, realizado no âmbito de um Auxílio à Pesquisa Jovem Pesquisador da FAPESP, os cientistas avaliaram a evolução epigenética dos gliomas em resposta à pressão terapêutica, analisando os resultados de amostras de 132 pacientes. Os dados incluíam informações tanto sobre o tumor primário quanto sobre o recorrente após o tratamento, o que permitiu uma melhor comparação. Trata-se do maior grupo de glioma longitudinal já registrado na literatura científica.

Diversos aspectos relacionados a alterações no epigenoma puderam ser observados, como a maior proliferação de células tumorais, o aumento de células vasculares no tumor e mudanças no microambiente tumoral. No entanto, um se destacou: pacientes IDH1 mutantes (com melhor prognóstico inicial) que foram tratados com quimioterapia ou radioterapia apresentaram maior alteração no epigenoma tumoral.

“Vimos que esses gliomas apresentam níveis iniciais elevados de metilação do DNA, que são progressivamente reduzidos quando há recorrência da doença após a quimio ou radioterapia, e se tornam mais agressivos”, conta Malta. “Já o epigenoma dos pacientes IDH selvagem – os inicialmente mais agressivos – são mais estáveis, com níveis relativamente baixos de metilação, ou seja, nesse caso, os tumores primários são bastante parecidos com os recorrentes, inclusive porque já se encontravam em um grau máximo de agressividade.”

“Isso quer dizer que o tratamento, de alguma forma, modifica esse tumor, e essa mudança está associada à agressividade.”

Mudanças na abordagem terapêutica

De acordo com Malta, ao demonstrar que a regulação epigenética está associada com a progressão do câncer, o trabalho contribui para o melhor entendimento da biologia tumoral e, consequentemente, abre espaço para novas abordagens terapêuticas com esse direcionamento.

Os próximos passos para entender a implicação da descoberta e avaliar seu real impacto no tratamento dos gliomas devem incluir, em um primeiro momento, a realização de tratamentos in vitro em linhagens de tumores e, na sequência, em modelos in vivo para confirmar os resultados já obtidos.

“Como nesse estudo nos baseamos em uma coorte retrospectiva, com dados coletados de muitas instituições e manejos clínicos que passaram por alterações ao longo do tempo, é preciso considerar a presença de diversos vieses.”

O artigo The epigenetic evolution of glioma is determined by the IDH1 mutation status and treatment regimen pode ser lido em: https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/5/741/734933/The-Epigenetic-Evolution-of-Glioma-Is-Determined.