Grupo da USP investiga se células de gordura são a fonte dos fatores inflamatórios que agravam a COVID-19

Análises preliminares em tecido de pacientes revelam que o vírus infecta os adipócitos e altera a quantidade de moléculas sinalizadoras liberada por essas células na circulação

Karina Toledo | Agência FAPESP – Há cada vez mais evidências de que o tecido adiposo desempenha um papel-chave no agravamento da COVID-19. Uma das teorias em investigação é a de que os adipócitos servem como reservatório para o SARS-CoV-2, contribuindo para aumentar a carga viral de indivíduos obesos ou com sobrepeso. Além disso, os cientistas desconfiam que, durante a infecção, as células de gordura liberam na corrente sanguínea substâncias que amplificam a reação inflamatória desencadeada pelo vírus no organismo.

Essas hipóteses estão sendo investigadas por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), sob a coordenação da professora do Departamento de Cirurgia Marilia Cerqueira Leite Seelaender. O projeto conta com a colaboração de Peter Ratcliffe, professor da Universidade de Oxford, no Reino Unido, e um dos premiados com o Nobel de Medicina em 2019.

“Já foi demonstrado que no organismo de pacientes com COVID-19 ocorre uma tempestade de citocinas que resulta em inflamação sistêmica similar à sepse. Nós acreditamos que esses fatores inflamatórios estão vindo do tecido adiposo. Já foi demonstrado que os adipócitos quando se expandem demasiadamente tornam-se capazes de promover inflamação no corpo todo, até mesmo no cérebro”, afirma Seelaender à Agência FAPESP.

O grupo da FM-USP tem analisado amostras de tecido adiposo de pessoas que morreram de COVID-19, obtidas durante autópsia, e também de pacientes infectados com o SARS-CoV-2 que precisaram ser submetidos a cirurgias de emergência (sem relação com a infecção, por exemplo, casos de apendicite) no Hospital Universitário da USP.

Resultados preliminares confirmam que o novo coronavírus pode ser encontrado no interior da célula de gordura, cuja membrana externa é rica em ACE2 (enzima conversora de angiotensina 2, na sigla em inglês). Essa proteína é a principal “porta” usada pelo SARS-CoV-2 para invadir as células humanas. O que ainda falta ser confirmado é se, além de entrar no adipócito, o novo coronavírus consegue permanecer e se replicar dentro da célula.

“Uma coisa interessante de ressaltar é que o adipócito visceral [que compõe a gordura que se acumula entre os órgãos] tem muito mais ACE2 que o do tecido adiposo subcutâneo. Além disso, é muito mais inflamatório. Portanto, a obesidade visceral tende a ser ainda mais prejudicial no que diz respeito à COVID-19”, explica a pesquisadora.

Os primeiros achados do trabalho revelam ainda que no tecido adiposo de pessoas infectadas há mudança no padrão de secreção de exossomos – pequenas vesículas que a célula libera na circulação e que podem conter moléculas sinalizadoras de diversos tipos. Esse é um dos mecanismos que permitem a troca de informações entre diferentes tecidos, visando adaptar o corpo a eventuais mudanças no ambiente.

Um dos objetivos da pesquisa conduzida na FM-USP é confirmar se a infecção pelo SARS-CoV-2 faz os adipócitos liberarem mais exossomos contendo fatores inflamatórios. As análises já feitas revelaram que há um aumento no número de vesículas liberadas na circulação. Agora, os pesquisadores pretendem fazer a caracterização do conteúdo dessas vesículas – tanto as circulantes quanto as encontradas dentro das células. Além disso, pretendem investigar as vias de inflamação supostamente ativadas por essas moléculas.

“Partimos do pressuposto de que, à medida que a pessoa engorda, o tecido adiposo se torna hipóxico, ou seja, fica com menos oxigênio disponível. A hipóxia em si é causa de inflamação. Portanto, uma das coisas que pretendemos investigar é se a COVID-19 causa hipóxia nos adipócitos”, conta Seelaender.

As estratégias de adaptação das células humanas a situações de hipóxia foram o tema da pesquisa que rendeu o Nobel a Ratcliffe e também a William G. Kaelin (Universidade Harvard) e Gregg Semenza (Johns Hopkins School of Medicine).

Atualmente, o pesquisador britânico tem se concentrado em estudar, com amostras obtidas por autópsia, o efeito do SARS-CoV-2 no corpo carotídeo – um conjunto de células existente dentro da carótida e que funciona como um sensor de oxigênio. Ao perceber queda na oxigenação sanguínea, o corpo carotídeo ativa respostas para aumentar a frequência cardíaca e respiratória.

Ratcliffe acredita que o vírus infecta o corpo carotídeo e atrapalha seu funcionamento, o que explicaria por que muitos pacientes com COVID-19 demoram para perceber que estão com insuficiência respiratória – processo que ficou conhecido como hipóxia silenciosa.

Já o grupo da FM-USP tem se concentrado em entender o efeito da infecção no tecido adiposo. “Estamos analisando tudo que está sendo secretado pelas células de gordura: proteínas, ácidos graxos saturados, prostaglandinas [um tipo de lipídeo com ação similar à de hormônios], microRNAs [pequenas moléculas que não codificam proteínas mas têm ação reguladora sobre a expressão de genes] e exossomos”, diz a pesquisadora.

Na avaliação de Seelaender, é possível que os fatores inflamatórios liberados pelo tecido adiposo de pacientes com a COVID-19 sejam os causadores dos danos já descritos em coração, pulmão e sistema nervoso de pacientes.

“Postulamos que ocorre no obeso com COVID-19 um processo semelhante ao que já observamos no tecido adiposo de pacientes com caquexia [perda severa e rápida de peso e de massa muscular associada a doenças como Aids, insuficiência cardíaca e câncer]. Os adipócitos do indivíduo caquético liberam mais exossomos e o conteúdo dessas vesículas está alterado, com um perfil pró-inflamatório. Sabemos que tanto na caquexia como na obesidade há inflamação. O que muda é o tipo de mediador inflamatório liberado e as vias de sinalização ativadas”, explica.

A pesquisa sobre a relação entre caquexia e inflamação tem sido conduzida desde 2013, com apoio da FAPESP (leia mais em: agencia.fapesp.br/31630).

Opostos, mas semelhantes

Em um artigo publicado na revista Advances in Nutrition, o grupo de Seelaender discute como o estado nutricional do paciente pode influenciar a resposta à COVID-19. Segundo os autores, tanto a obesidade quanto a desnutrição – e nesta última condição se inserem a caquexia e a sarcopenia (perda de massa magra associada ao processo de envelhecimento) – podem comprometer a resposta imunológica e dificultar o combate a infecções virais.

“As células imunes têm a demanda de energia aumentada durante processos infecciosos, principalmente aqueles que demoram a ser debelados. Ocorre uma mudança no metabolismo dessas células para que consigam se multiplicar rapidamente, mas no organismo desnutrido isso não é possível. Durante uma infecção, o número de linfócitos T de um indivíduo desnutrido é bem menor que o de uma pessoa eutrófica [bem nutrida]”, conta.

Ainda segundo Seelaender, no organismo desnutrido ocorre atrofia dos órgãos linfoides, responsáveis pela produção e amadurecimento dos linfócitos. Consequentemente, há queda no número de células de defesa circulantes. Experimentos com animais também mostraram que o organismo desnutrido leva mais tempo para eliminar o vírus – seja ele qual for.

“A taxa de gordura pode ser um problema quando é excessiva ou insuficiente. Embora pareça paradoxal, os dois extremos são prejudiciais. Isso porque o tecido adiposo secreta um hormônio chamado leptina, que regula o metabolismo dos linfócitos T. Quando se tem gordura de menos, há baixa sinalização de leptina. Quando se tem gordura demais, as células tornam-se menos sensíveis à leptina, que passa a ser liberada em grandes quantidades”, diz a pesquisadora.

O envelhecimento, por sua vez, afeta vários dos fatores mencionados por Seelaender. O sistema imune torna-se menos responsivo. Há diminuição de massa magra, aumento da adiposidade visceral e piora na proporção entre massa magra e gorda.

“A perda de massa magra pode piorar o desfecho de doenças crônicas e agudas em idosos. O músculo é um reservatório de substrato energético [aminoácidos] que pode ser mobilizado em momento de necessidade, como durante uma infecção”, diz. “Por isso é importante ressaltar que, na COVID-19, não só a adiposidade é um fator problemático, mas também a relação entre massa magra e gorda. Se o indivíduo tiver muita gordura e pouco músculo é pior do que se tiver muita gordura, mas uma boa condição muscular.”

O artigo Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Nutritional Status: The Missing Link? pode ser lido em https://academic.oup.com/advances/advance-article/doi/10.1093/advances/nmaa125/5911598?rss=1.