Estudo propõe que proteínas possam se compartimentalizar e formar gotículas no interior das células

Pesquisadores da Unesp usam conceitos de física da matéria condensada para descrever a separação de fases. Resultados poderão ter aplicações no tratamento de doenças

José Tadeu Arantes | Agência FAPESP – Em física, um sistema composto por duas substâncias pode ser modelado por meio da teoria clássica de mistura, que considera a fração correspondente a cada constituinte e a interação entre eles. Exemplos são a coexistência de fases de alta e baixa densidades na água super-resfriada e a coexistência de poças metálicas em uma matriz isolante na chamada transição metal-isolante de Mott (veja representação gráfica e explicação detalhada na primeira figura abaixo).

Motivados por esse tipo de consideração, pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Rio Claro utilizaram conceitos de física da matéria condensada para descrever a compartimentalização de proteínas no interior de células e propuseram uma fase celular do tipo Griffiths em analogia com a canônica fase magnética de Griffiths. O estudo, coordenado pelo professor Mariano de Souza e que teve como primeiro autor o pós-doutorando Lucas Squillante, foi publicado na revista Heliyon.

“Na fase magnética de Griffiths, regiões magnetizadas ou não magnetizadas emergem, respectivamente, em matrizes paramagnéticas ou ferromagnéticas, dando origem a expressiva diminuição da dinâmica dos sistemas. Essas chamadas ‘regiões raras’ emergem de maneira randômica. Em trabalho anterior, exploramos a chamada fase eletrônica de Griffiths no limite da transição metal-isolante de Mott. No presente estudo, consideramos as gotículas de proteínas que se formam no interior das células como as ‘regiões raras’ em analogia direta com a fase magnética de Griffiths”, diz Souza (leia mais em: agencia.fapesp.br/34951).

O pesquisador informa que a produção de proteínas no interior de uma célula pode atingir uma concentração limiar que dá origem à separação de fases do tipo líquido-líquido, levando à compartimentalização de proteínas em forma de gotículas.

“Utilizando ferramentas da termodinâmica, como o parâmetro de Grüneisen, o modelo de Flory-Huggins e o modelo de Avramov-Casalini, demonstramos que, na vizinhança da linha binodal que determina a separação de fases, e também para uma concentração equivalente entre proteína e solvente, a dinâmica celular é dramaticamente reduzida, dando origem a uma fase celular do tipo Griffiths” (veja representação gráfica na segunda figura abaixo).

O estudo propõe ainda que a fase celular do tipo Griffiths esteja associada à origem da vida e dos organismos primordiais, conforme a hipótese clássica apresentada pelo biólogo e bioquímico russo Aleksandr Oparin (1894-1980) na década de 1930, já que apenas os coacervados (pequenas gotículas formadas por moléculas orgânicas aglomeradas em uma solução aquosa) com dinâmicas lentas conseguiram sobreviver e evoluir.

“Isso, por sua vez, pode estar relacionado ao papel fundamental desempenhado pela homoquiralidade no processo de evolução da vida”, argumenta Souza. Vale lembrar que quiralidade é a propriedade de um objeto ou molécula não ser superponível à sua imagem espelhada, como ocorre com as mãos humanas. E que homoquiralidade é a predominância de uma única quiralidade em moléculas de um sistema biológico.

A demonstração pelos pesquisadores do aumento do tempo de difusão da proteína, concomitantemente com a redução das flutuações estocásticas na célula, desempenha papel fundamental na otimização da expressão gênica. O estudo em pauta fornece uma abordagem alternativa para se investigar a dinâmica da compartimentalização de proteínas, que poderia ser aplicável também em outros sistemas biológicos.

“Tem sido amplamente discutido na literatura que a separação de fases líquido-líquido desempenha papel fundamental no desenvolvimento e tratamento de doenças, mais especificamente em relação à tumorigênese. A ideia é que proteínas codificadas por genes associados a tais doenças podem ser compartimentalizadas, afetando dessa forma seu papel nas mutações celulares”, afirma Marcos Minicucci, professor de Clínica Médica Geral da Unesp no campus de Botucatu e coautor do trabalho.

Outros exemplos do papel desempenhado pela separação de fases incluem cataratas (com a separação de fases na retina podendo causar deficiência visual), doenças neurodegenerativas e até mesmo no SARS-CoV-2 (com a coacervação das proteínas SARS2-NP podendo suprimir a resposta imune antiviral inata). Recentemente, foi relatado que a separação de fases associada à proteína supressora de ferroptose-1 pode ser empregada como terapia anticâncer eficiente.

“A separação de fases líquido-líquido afeta cada doença de maneira diferente e a formação de gotículas de proteína pode ser benéfica ou não. A fase celular do tipo Griffiths que estamos propondo pode ter impacto relevante para gerenciar e até mesmo tratar doenças”, explica Minicucci. O estudo conduzido pelo grupo de Souza demonstra a importância do caráter interdisciplinar em estudos fundamentais.

Além de Squillante, Minicucci e Souza, participaram do estudo os pesquisadores Antonio Seridonio (Unesp de Ilha Solteira), Roberto Lagos-Monaco (Unesp de Rio Claro), Aniekan Magnus Ukpong (Universidade de KwaZulu-Natal Pietermaritzburg, África do Sul), Luciano Ricco (Universidade da Islândia) e a doutoranda Isys Mello, orientanda de Souza.

O trabalho recebeu apoio da FAPESP por meio de dois projetos (11/22050-4 e 18/09413-0).

O artigo Cellular Griffiths-like phase pode ser acessado em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844024106536.