Estudo mostra papel de proteína redox na hipertensão arterial

Descoberta no Centro de Processos Redox em Biomedicina mostrou resultados positivos em ratos hipertensos e potencial terapêutico

Agência FAPESP * – Pesquisa do Centro de Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e sediado no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP), mostrou que a proteína dissulfeto isomerase A1 (PDIA1) exerce um papel importante na hipertensão arterial.

A hipertensão arterial está associada à disfunção do endotélio, que é a camada fina de tecido epitelial que reveste a parede interna de todos os vasos sanguíneos. A disfunção se caracteriza pelo desequilíbrio na liberação de fatores contráteis e relaxantes no tecido, com aumento da produção de espécies reativas de oxigênio em detrimento do óxido nítrico. A principal fonte do radical livre superóxido em células vasculares é a enzima NADPH oxidase 1 (Nox1), cuja ativação pode ser regulada por diversos fatores, dentre os quais a proteína A1 (PDIA1).

Os pesquisadores constataram que a PDIA1, ou apenas PDI, exerce um papel importante na patogênese da hipertensão por meio da regulação da expressão do gene Nox1 induzida pelo fator de transcrição ATF1 e pela mobilização de cálcio, o que aumenta o tônus vascular e contribui para a elevação da pressão arterial. Anteriormente, os autores já haviam identificado a PDI como uma nova proteína que regula a sinalização da Nox1 em células musculares lisas vasculares.

Os fatores de transcrição são proteínas que se ligam a sequências específicas de DNA, chamadas de enhancers ou intensificadores, e ajudam a regular a transcrição do gene. A transcrição é o processo pelo qual a informação genética é copiada do DNA para o RNA.

“Mostramos agora como a regulação da PDI acontece em nível transcricional: ela atua no gene da Nox1, regulando a expressão gênica da enzima. O bonito desse trabalho é que investigamos a sinalização nas células e depois testamos o efeito funcional no vaso, em artérias de ratos espontaneamente hipertensos”, afirma Lucia Rossetti Lopes, professora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e líder do estudo pelo Redoxoma.

A PDIA1 é o protótipo da família das PDIs, que pertence à superfamília da tiorredoxina. É uma proteína essencial para a sobrevivência das células humanas, com importantes funções fisiológicas. A PDI participa da sinalização e da homeostase redox. Sua função clássica é catalisar a inserção de pontes dissulfeto em proteínas nascentes no retículo endoplasmático, garantindo seu enovelamento correto.

A relação entre a PDI e a produção de oxidantes passa pela NADPH oxidase (Nox), uma família de enzimas que catalisa a redução do oxigênio molecular gerando o ânion radical superóxido, que, por sua vez, participa da geração de outros oxidantes. Na vasculatura humana, vários membros da família Nox controlam funções fisiológicas, como crescimento, migração e modificações na matriz extracelular em células musculares lisas vasculares.

Os detalhes do trabalho foram publicados no artigo “Protein disulfide isomerase-mediated transcriptional upregulation of Nox1 contributes to vascular dysfunction in hypertension”, no periódico Journal of Hypertension .

Resultados e alvo terapêutico

Comparando células musculares lisas vasculares (CMLVs) de ratos espontaneamente hipertensos com células de ratos Wistar controle, os pesquisadores constataram que a PDI aumenta a transcrição de Nox1, por meio da ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico, responsável pela sinalização, proliferação, migração e contração celular.

A PDI também promove o transporte do fator de transcrição ATF1 para o núcleo das células. Ao investigar a região do gene da Nox1 com a qual o ATF1 se associa, descobriram que ele se liga aos intensificadores.

Eles também mostraram pela primeira vez que a sulfenilação da PDI por peróxido de hidrogênio contribui para a ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico na hipertensão. A sulfenilação da PDI foi maior em células de ratos espontaneamente hipertensos do que em animais controle, sugerindo maior oxidação de PDI na pressão alta.

No artigo, os pesquisadores mostram a correlação clara entre o aumento da expressão de Nox1, da PDI e da pressão arterial. “É por isso que acho que tem algum potencial terapêutico. Atualmente, os principais medicamentos que a gente utiliza para tratar a hipertensão arterial são os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), que inibem a formação de angiotensina II, um dos principais ativadores da Nox1. Os inibidores da ECA indicam que o mecanismo que revelamos pode realmente ser um alvo terapêutico”, destaca Lopes.

A grande questão, segundo a pesquisadora, seria descobrir uma nova classe de fármacos com maior especificidade e, portanto, menos efeitos colaterais. “Teríamos que procurar inibidores que pudessem inibir a via da angiotensina II downstream do receptor AT1, que fossem mais específicos. A PDI poderia oferecer um caminho para isso”, pontua.

*Com informações do Redoxoma.