Estudio explica cómo el parásito de la enfermedad de Chagas ‘activa’ su forma capaz de infectar a mamíferos

Al comprender cómo Trypanosoma cruzi manipula su propio ARN para alterar la producción de proteínas e invadir al hospedador, una investigación señala posibles vías terapéuticas contra la enfermedad

Por Thabata Oliveira  |  Agência FAPESP* – Para poder infectar a seres humanos y otros mamíferos, el parásito de la enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi) atraviesa una gran transformación a lo largo de su ciclo de vida, modificando los tipos y las cantidades de proteínas de su organismo para adaptarse. Todavía se conoce poco sobre qué controla exactamente esta transformación. Un estudio publicado en mayo en la revista PLOS Pathogens reveló que parte de este proceso ocurre gracias a modificaciones químicas en el denominado ARN de transferencia (tRNA). Esta molécula actúa como un “repartidor” celular y es responsable de transportar los aminoácidos hasta el lugar donde se fabrican las proteínas.

“Los tRNA funcionan como repartidores de ingredientes. Transportan los aminoácidos utilizados en el ensamblaje de las proteínas, moléculas esenciales para el funcionamiento de la célula. Las modificaciones del tRNA que estudiamos pueden facilitar o dificultar esta entrega y, en consecuencia, influir en la producción de proteínas”, explica Herbert Guimarães de Sousa Silva, primer autor del trabajo, realizado durante su doctorado en la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) y en el Instituto Butantan, ambos en el estado de São Paulo, Brasil, con una beca de la FAPESP.

Actualmente realizando un posdoctorado en la Universidad Cornell, en Estados Unidos, el investigador cuenta que el equipo identificó 170 sitios de modificación en moléculas de tRNA y observó que estos varían entre las formas infectivas y no infectivas de T. cruzi. “Demostramos que las modificaciones de los tRNA cambian a lo largo del ciclo de vida del parásito y que estos cambios son importantes para facilitar su transformación de una fase no infectiva a una infectiva”, afirma.

Los investigadores combinaron técnicas de secuenciación de tRNA, espectrometría de masas y análisis bioinformáticos para mapear las modificaciones químicas presentes en estas moléculas e investigar el papel que desempeñan. Posteriormente, utilizaron la herramienta de edición genética CRISPR para evaluar cómo la ausencia de una de estas modificaciones afecta la transformación entre las distintas fases del ciclo de vida de T. cruzi.

El trabajo, también apoyado por la FAPESP a través de los proyectos 13/07467-1, 18/15553-9, 21/12938-0 y 24/16633-7, fue coordinado por Satoshi Kimura, de la Universidad Cornell, y por Julia Pinheiro Chagas da Cunha, del Instituto Butantan, y contó con la participación de investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) y de la Universidad Harvard.

El estudio solo fue posible gracias a avances metodológicos recientes. “Durante mucho tiempo, nadie conseguía secuenciar los tRNA de manera eficiente porque precisamente las modificaciones presentes en estas moléculas dificultaban este proceso”, afirma Cunha. Según la investigadora, los protocolos desarrollados en los últimos años permitieron determinar tanto la abundancia como los tipos de modificaciones presentes en estas moléculas.

Enfermedad desatendida, tratamiento limitado

La enfermedad de Chagas afecta a alrededor de siete millones de personas en todo el mundo y está clasificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las principales enfermedades tropicales desatendidas. La transmisión ocurre principalmente a través de los insectos conocidos popularmente como vinchucas, que eliminan T. cruzi en las heces mientras se alimentan. La infección también puede producirse por la ingesta de alimentos contaminados con vinchucas infectadas, por transmisión de la madre al bebé durante el embarazo y, con menor frecuencia, mediante transfusiones de sangre o trasplantes de órganos.

A lo largo de su ciclo de vida, el parásito adopta diferentes formas. “El epimastigote es una forma no infectiva que se replica dentro de la vinchuca. Después, se diferencia en tripomastigote metacíclico, la forma infectiva que el insecto elimina en las heces y que invade al hospedador mamífero”, explica Janaina de Freitas Nascimento, profesora del Instituto de Química de la USP y coautora del estudio.

A pesar de haber sido descrita hace más de un siglo, la enfermedad de Chagas aún no cuenta con una vacuna y existen únicamente dos medicamentos aprobados para su tratamiento: benznidazol y nifurtimox. Según Nascimento, la eficacia de los fármacos depende de la etapa en la que se diagnostique la infección. “La fase aguda generalmente presenta síntomas muy inespecíficos y, por ello, se confunde con otras enfermedades. Es precisamente en esta fase cuando el medicamento es más eficaz”, afirma.

Después de este período, el parásito puede permanecer en el organismo durante décadas sin causar síntomas. “Muchas veces, la persona solo descubre que tiene la enfermedad de Chagas 30 años después, cuando ya presenta afectación cardíaca o alteraciones en el tracto digestivo. Sin embargo, en la fase crónica, el tratamiento tiende a ser menos eficaz”, señala la investigadora. Por ello, se necesitan nuevas opciones terapéuticas.

Los autores, sin embargo, son cautelosos al hablar de aplicaciones terapéuticas inmediatas de los hallazgos de la investigación. Destacan la importancia de la investigación básica para el desarrollo de nuevas estrategias de lucha contra la enfermedad. “Queremos entender cómo funciona T. cruzi. Para crear una terapia, primero es necesario comprender la biología del parásito”, afirma Nascimento. “Al conocer los mecanismos, sabemos dónde podemos atacar, pero esto todavía requiere muchos estudios.”

Cunha señala que esta área ya presenta potencial traslacional en otros organismos. Las modificaciones en los tRNA se están investigando como posibles blancos para el desarrollo de antimicrobianos contra bacterias multirresistentes, lo que sugiere que mecanismos similares podrían tener aplicaciones futuras. “No es el foco de este trabajo, pero tampoco es algo lejano”, concluye.

El artículo Remodeling of tRNA modification in Trypanosoma cruzi life forms puede leerse en: journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014249.

* Thabata Oliveira es becaria de Periodismo Científico de la FAPESP vinculada al IQ-USP.