‘El cáncer cervical es una enfermedad que revela claramente inequidades’

Referente mundial en HPV, la investigadora Luisa Villa explica en entrevista a Agência FAPESP por qué los tumores de cuello uterino aún matan a miles de brasileñas, aunque son casi totalmente prevenibles con vacunas y tamizaje

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Celebrado anualmente el 4 de marzo, el Día Internacional de Concientización sobre el Virus del Papiloma Humano (HPV) pone en foco uno de los tipos de cáncer que más matan a mujeres en Brasil: el de cuello uterino. Aunque es posible prevenir casi el 99 % de los casos mediante vacunación y tamizaje, la enfermedad sigue avanzando en el país. Y la principal razón es la desigualdad, advierte una de las principales especialistas mundiales en el tema, Luisa Villa.

Licenciada en ciencias biológicas por la Universidad de São Paulo (USP), donde también realizó el doctorado en bioquímica, Villa fue investigadora de la filial paulista del Instituto Ludwig de Investigación sobre el Cáncer (1983-2011), que funcionaba en asociación con el Hospital A.C.Camargo, y fue su directora entre 2006 y 2010. También coordinó, entre 2009 y 2017, el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de las Enfermedades del Papilomavirus – Instituto del HPV, apoyado por la FAPESP y por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq). Actualmente, es profesora de la Facultad de Medicina (FM) de la USP y jefa del Laboratorio de Innovación en Cáncer del Centro de Investigación Traslacional en Oncología del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp).

En las décadas de 1980 y 1990, Villa participó en estudios fundamentales para descifrar la historia natural del HPV, es decir, para mapear el ciclo de vida del patógeno en el organismo humano. Los resultados revelaron que solo las infecciones persistentes por tipos de alto riesgo, como el HPV-16 y 18, conducen al desarrollo de tumores. Y proporcionaron la base científica necesaria para la aprobación global de la vacuna cuadrivalente en 2006, así como para su posterior implementación en el Sistema Único de Salud (SUS), la red nacional de salud pública brasileña, en 2014.

Hoy, Brasil recoge los frutos de este trabajo, con coberturas vacunales expresivas —del 82 % entre niñas de 9 a 14 años y del 67 % entre niños— y la reciente incorporación de pruebas moleculares para el rastreo de HPV en la red pública. Sin embargo, Villa advierte que el número de casos de cáncer de cuello uterino aún crece en el país, con una estimación de 19 mil nuevos casos para 2027, reflejo de diagnósticos tardíos en generaciones no vacunadas y de fallas en el rastreo tradicional mediante Papanicolau.

Según la investigadora, el cáncer de cuello uterino es una enfermedad que pone en evidencia las inequidades brasileñas, matando principalmente a mujeres en regiones remotas sin acceso al diagnóstico precoz. Hoy, el gran desafío nacional no es solo combatir el negacionismo y la vacilación vacunal, sino garantizar que la tecnología de punta, como la prueba molecular y la autocolecta vaginal, llegue a todos los rincones del país.

En entrevista con Agência FAPESP, la ganadora del 7.º Premio Carolina Bori Ciencia & Mujer, otorgado por la Sociedad Brasileña para el Progreso de la Ciencia (SBPC), reflexiona sobre el carácter traslacional de sus estudios, la importancia de incentivar a nuevas generaciones de mujeres en la ciencia y la persistencia necesaria para transformar la investigación básica en vidas salvadas.

Agência FAPESP – Usted comenzó a investigar el HPV a comienzos de la década de 1980. ¿Qué se sabía sobre el virus y su relación con el cáncer en esa época?
Luisa Villa – A comienzos de los años 1980, cuando yo estaba en el Instituto Ludwig de Investigación sobre el Cáncer, bajo la dirección del profesor Ricardo Brentani [1937-2011], no sabía nada sobre el HPV ni sobre virus causantes de tumores. Pero ya venía interesándome, porque era un campo en expansión. Brentani regresó de una reunión en el exterior y me dijo: “Estuve con mi amigo Harald” – y yo no tenía la menor idea de que se refería al futuro Premio Nobel, Harald zur Hausen [1936-2023]. Y ese amigo dijo: “En Brasil hay mucho cáncer de cuello uterino y de pene, ¿por qué ustedes no estudian eso?” Todo comenzó ahí. Como yo dominaba las técnicas de biología molecular, por ejemplo, la identificación de genes –y en aquella época todo se hacía de forma indirecta, pues no teníamos secuenciación como hoy–, comenzamos a estudiar una serie de tumores de pene, muy raros en la mayor parte del mundo y algo más comunes en Brasil. Fue nuestra primera publicación. Desde los años 1970 ya existían evidencias de la relación entre HPV y cáncer, del vínculo del virus con verrugas, de casos de personas que tenían cáncer de cuello uterino y cuyos compañeros también desarrollaban tumores de pene. Eran estudios muy iniciales, pero sugerían la existencia de un agente de transmisión sexual. A partir de los años 1980 hubo un crecimiento extraordinario en esta área.

Agência FAPESP – En la década de 1990 usted coordinó un estudio considerado fundamental para la comprensión del HPV, el Ludwig-McGill. ¿Qué fue posible descubrir a partir de esa investigación?
Villa – Este estudio surgió de una colaboración con Eduardo Franco, quien desde hace muchos años trabaja en la Universidad McGill [Canadá]. Diseñamos este estudio para entender la historia natural del virus. Se creó una cohorte de casi 2.500 mujeres en São Paulo, que fue seguida durante, como mínimo, cinco años y, en algunos casos, hasta diez años. Uno de los objetivos era comprender si, cuando una mujer adquiere HPV, su riesgo de desarrollar una lesión en el cuello uterino se vuelve diferente al de una mujer sin HPV. Y qué comportamientos y otras variables influyen en ese proceso. Esto permitió determinar quién está en riesgo de desarrollar lesiones en el cuello uterino. Descubrimos que no cualquier infección por HPV las causaba. Era fundamental que se tratara de tipos virales considerados de alto riesgo oncogénico, particularmente el HPV-16 y el HPV-18, que –hoy sabemos– están presentes en la gran mayoría de los tumores de cuello uterino y en las lesiones precursoras. El segundo hallazgo fundamental fue que no toda infección por estos tipos representa un riesgo. Algunas pueden ser transitorias, es decir, el propio sistema inmunológico elimina el virus. Otras persistían. Las mujeres de nuestra cohorte regresaban cada seis meses; realizábamos la toma de muestras y el test de HPV en las células del cuello uterino. En algunas mujeres observamos la persistencia del mismo tipo de HPV de alto riesgo durante dos o tres años, y eran esas las que, con el tiempo, desarrollaban lesiones precursoras de tumor. Este resultado mostró en qué casos debemos actuar para prevenir el cáncer.

Agência FAPESP – ¿Y qué determina si la infección será o no persistente? ¿Sería simplemente la capacidad del sistema inmunológico de combatir el virus?
Villa – En realidad, es una serie de factores. El principal es la respuesta inmunológica. En una mujer inmunológicamente competente, el sistema de defensa reconoce que las células están algo alteradas y desencadena un proceso inflamatorio. Cabe destacar que, en la mayoría de los casos, esto ocurre de manera silenciosa, sin los signos clásicos de inflamación, como enrojecimiento, edema o pus. Por eso, muchas veces, la mujer ni siquiera percibe que tiene HPV. En algunos casos, el virus no se elimina completamente y permanece silencioso en el organismo hasta que algo –como un episodio de estrés– provoca una disminución de la inmunidad. Además, el comportamiento puede contribuir a la persistencia de la infección. Las personas que mantienen actividad sexual constante con múltiples parejas tienen mayor riesgo de reinfectarse y, eventualmente, puede ocurrir que el sistema inmunológico no logre combatir el virus. El tabaquismo es un factor de riesgo muy importante, porque compromete el sistema inmunológico. Otro es el uso de píldoras anticonceptivas, especialmente las más antiguas, que tienen alta dosificación hormonal. También existen factores de menor peso, como el estado nutricional y el trasfondo genético. En algunas poblaciones, el riesgo aparentemente es mayor por factores genéticos, pero esto aún no está bien establecido.

Agência FAPESP – ¿Las píldoras anticonceptivas más modernas, de menor dosificación, también son un factor de riesgo?
Villa – Aparentemente mucho menor. De todos modos, las mujeres que utilizan de forma continua la píldora deben estar más atentas ante una infección persistente por HPV, o ante una lesión, o infecciones recurrentes. Ahora bien, está muy claro que la anticoncepción oral es fundamental para el bienestar de la mujer. No podemos simplemente decir “dejen de tomar la píldora”. Algunas podrían, eventualmente, optar por otros métodos anticonceptivos

Agência FAPESP – ¿De qué manera los hallazgos de esta cohorte contribuyeron al desarrollo de la vacuna y su implementación en el sistema público de salud?
Villa – Permitieron definir en qué población debíamos enfocarnos inicialmente, incluso cuando aún no se sabía si la vacuna sería inmunogénica, eficaz y, principalmente, segura. Esto fue crucial para los estudios clínicos de fase 1 y 2. Tuvimos la oportunidad de participar en la fase 2, cuyos resultados fueron publicados en la revista The Lancet Oncology, em 2005. Se incluyeron poco más de 500 mujeres de entre 16 y 25 años de edad, de Brasil y de los países nórdicos. Los resultados confirmaron que la vacuna cuadrivalente es segura y altamente inmunogénica. Y fue el primer trabajo en mostrar una reducción de las infecciones y de algunas enfermedades asociadas en mujeres vacunadas, en comparación con las no inmunizadas. Por supuesto, la realización de los ensayos clínicos de esta vacuna estuvo a cargo de la industria farmacéutica, pero hubo una gran contribución de investigadores de la ciencia básica.

Agência FAPESP – Sus estudios también fueron importantes para extender la vacunación a los niños y para implementar el test molecular en el SUS, ¿verdad?
Villa – Sí. A finales de los años 1990 y comienzos de los 2000, propusimos otra cohorte de hombres, paralela a la del Ludwig-McGill, en un estudio conocido por el acrónimo HIM, de HPV in men. Fue fundamental para establecer la historia natural de las infecciones en los hombres y sirvió de base para los ensayos clínicos que demostraron que la vacuna también era inmunogénica, segura y eficaz en hombres. Después, todos estos hallazgos contribuyeron a la inclusión del test molecular en el SUS, que ocurrió recientemente. Sin duda, esta es una contribución aún más directa de los estudios de ciencia básica realizados en todo el mundo, incluidos los nuestros aquí en Brasil. Mostramos que no todo HPV puede conducir al desarrollo de lesiones. En el pasado, se realizaba la prueba y, cuando resultaba positiva para cualquier tipo de HPV, incluso los de bajo riesgo –lo que es muy común–, se le decía a la mujer que estaba en riesgo de cáncer. Esto generó mucha confusión y llevó a tratamientos inadecuados. Hubo médicos que realizaron cauterizaciones extensas e incluso cirugías, comprometiendo la capacidad reproductiva de mujeres jóvenes. A partir de la consolidación del concepto de que es necesario que se trate de un tipo de alto riesgo y que exista persistencia, comenzamos a pensar: “¿Será que puedo utilizar el test de HPV para el tamizaje de la población?”. Durante 70 años, el tamizaje se había realizado con el Papanicolau y eso salvó muchas vidas, pero también muchas mujeres regresaron a casa con un resultado que no era preciso. Y hubo personas que murieron de cáncer de cuello uterino incluso después de un examen morfológico con resultado negativo. Entonces, tras numerosos estudios, vimos que las mujeres sometidas a tamizaje con test molecular y que presentaban los tipos HPV-16 y HPV-18 eran las que tenían riesgo de desarrollar la enfermedad. A partir de ahí, se diseñaron varios algoritmos y distintas formas de actuación. Los resultados mostraban claramente: para quienes no tienen HPV, el riesgo de cáncer de cuello uterino es prácticamente nulo, por lo tanto, estas mujeres pueden ser seguidas cada cinco años, o incluso más en algunos países. Aquellas con HPV-16 o 18 deben ser evaluadas inmediatamente por el médico con cuidado, ya que cerca del 20 % ya presenta una lesión. Si la mujer presenta otro tipo de HPV oncogénico, puede ser seguida después de uno o dos años. Según el conocimiento que tengo, cerca de 15 municipios del país ya están introduciendo el test de HPV en la red pública. Pero creo que aún falta un poco para que esto se consolide.

Agência FAPESP – En su evaluación, ¿todos estos estudios realizados en Brasil colocaron al país en una situación ventajosa en lo que respecta a la prevención del cáncer de cuello uterino?
Villa – Definitivamente, Brasil se benefició y continúa beneficiándose mucho de la investigación in loco. Se realizó una gran inversión en los últimos diez años en un estudio llamado POP-Brasil, sobre la prevalencia de HPV, financiado por el Ministerio de Salud y llevado a cabo en el Hospital Moinhos de Vento, en Porto Alegre [estado de Rio Grande do Sul]. Participamos en la primera fase del estudio, en la que se reveló que el 50 % de los jóvenes brasileños de entre 16 y 25 años pueden tener HPV. Nuestro grupo ya había observado esto, pero el estudio lo confirmó en todas las capitales del país. Esto colocó a Brasil a la vanguardia en la aprobación de la vacuna, en 2006, poco después de su aprobación en Estados Unidos y en algunos otros países del hemisferio Norte. Sin embargo, hubo mucha demora en la implementación del plan, que solo comenzó a ofrecer la vacuna de forma gratuita en 2014, primero para niñas y luego, en 2017, para niños. Brasil pasó a formar parte del grupo de países que tienen conocimiento de lo que ocurre con el HPV y las enfermedades asociadas en su territorio, que cuentan con buena investigación epidemiológica y una investigación básica muy significativa. Esto dio seguridad a los organismos gubernamentales para implementar estas prácticas y, sin duda, coloca a Brasil entre los países donde existe la posibilidad de reducir la incidencia del cáncer de cuello uterino, siempre que se continúe aplicando adecuadamente las orientaciones de la Organización Panamericana de la Salud y de la Organización Mundial de la Salud. Los países más desarrollados tienen tasas de diez casos por cada 100 mil mujeres y buscan reducirlas a cuatro por 100 mil. Nosotros tenemos tasas de 20 por 100 mil. Y si se observa algunos estados del Nordeste, Norte o del centro del país, esta tasa puede alcanzar los 30 por 100 mil, por lo que nuestro trabajo es mayor. Según datos del Inca [Instituto Nacional de Cáncer] publicados recientemente, la expectativa para 2027 es de casi 19 mil nuevos casos. La última estimación era de 17 mil. La enfermedad, por lo tanto, sigue en aumento. En las zonas más alejadas del país, en áreas rurales, la enfermedad aún causa muchas muertes.

Agência FAPESP – Según datos oficiales, más del 80 % de las niñas entre 9 y 14 años y casi el 70 % de los niños ya han sido vacunados contra el HPV. ¿Por qué, aun así, el número de casos sigue creciendo?
Villa – Los jóvenes que se vacunaron en 2016, hace diez años, hoy tienen alrededor de 20 años. No van a desarrollar lesiones precursoras de tumores, eso ya está comprobado. En las mujeres que no se vacunaron, estas lesiones tardan un tiempo en aparecer; generalmente surgen a los 30 o 35 años y, si no hay tamizaje, no serán detectadas y una parte de ellas desarrollará cáncer. Estamos observando la reducción de los casos en países con más de diez años de vacunación y con altas tasas de cobertura cuando se compara la población vacunada con la no vacunada. En Brasil ya tenemos un artículo que muestra esto, publicado a finales de 2025. Pero ¿cuántas son las niñas vacunadas en Brasil? ¿Cuatro millones? ¿Diez millones en una población de 220 millones? ¿Y las mujeres que no se vacunaron y que necesitan seguir siendo tamizadas? ¿Cuántas tienen acceso al tamizaje? En las capitales tenemos evidencias de que el 80 % se realiza el Papanicolau, pero dudo que lo mismo ocurra en las regiones más remotas del país. A veces incluso se realiza la toma de muestra, donde hay puesto de salud, pero la mujer no regresa para conocer el resultado, que puede ser cáncer. Entonces, este es un problema grave para Brasil, como lo es para países africanos o para poblaciones en regiones aisladas que no tienen la misma atención. Es una enfermedad que revela claramente inequidades. Existen alternativas que comienzan a discutirse, como la autocolecta vaginal para el test de HPV, que la propia mujer realiza con un tipo de hisopo y luego el material puede ser analizado en un laboratorio central. Esta es una propuesta para salvar más vidas en el país.

Agência FAPESP – Entonces, en su opinión, ¿la desigualdad sigue perjudicando más la prevención del cáncer de cuello uterino que la vacilación vacunal o el negacionismo científico?
Villa – Claramente. Hoy en día existen movimientos de desinformación muy importantes en el país, pero la mujer es muy receptiva, presta mucha atención a la información, conoce su cuerpo. La cuestión es que a veces no logra obtener ayuda en el momento en que la necesita. A veces sangra durante uno o dos años y resiste, hasta que el dolor la obliga a tomar un autobús o un camión durante horas para llegar a algún centro donde pueda ser examinada. Muchas veces ya es demasiado tarde. Existen grupos que llevan información a lugares remotos y las mujeres responden. Como dice el lema “Ninguna mujer dejada atrás” [una adaptación del principio central de la Agenda 2030 de la ONU: nadie es dejado atrás], nadie puede quedar fuera de las campañas de concientización; incluyo a los hombres, que también padecen tumores causados por HPV. Ambos deben estar bien informados. Para conmemorar el Día Internacional de Concientización sobre el HPV, el Icesp organizó una gran acción pública en la avenida Paulista [postal emblemático de la ciudad de São Paulo], en colaboración con la Sociedad Internacional del Papilomavirus.

Agência FAPESP – La vacuna actualmente ofrecida en el SUS protege contra cuatro tipos de HPV, mientras que la ofrecida en la red privada cubre nueve. Desde el punto de vista de la salud pública, ¿valdría la pena extender la vacuna nonavalente a toda la población?
Villa – La vacuna disponible en el SUS puede prevenir al menos el 70 % de los casos de cáncer de cuello uterino y el 90 % de las verrugas genitales. La vacuna nonavalente, con la adición de cinco tipos virales de alto riesgo además del 16 y el 18, previene el 95 % de los tumores de cuello uterino. Por ello, esta fue la vacuna elegida en la mayoría de los programas nacionales de inmunización. En Brasil, como la inversión ya se realizó en una vacuna cuadrivalente, esta sigue aplicándose y el beneficio es muy grande, pero puede ser aún mayor con la introducción de la vacuna nonavalente para todos.

Agência FAPESP – Con base en todo lo que hemos conversado, podemos afirmar que sus investigaciones tuvieron un impacto bastante directo y significativo en la salud de las mujeres de Brasil y del mundo. ¿Este carácter traslacional de los estudios fue algo que usted siempre buscó u ocurrió de manera natural?
Villa – Con toda sinceridad, creo que solo percibí la magnitud de lo que inicié hace 40 años después de observar la introducción de la vacunación en varios países del mundo. Cuando vi el impacto en el mundo real, fue entonces cuando realmente tomé conciencia. Hoy puedo evaluar esto y sentirme privilegiada por haber tenido esa oportunidad.

Agência FAPESP – ¿El hecho de ser mujer influyó de alguna manera en su carrera?, por ejemplo, ¿en la elección del tema de investigación? ¿Tuvo que lidiar con algún tipo de prejuicio?
Villa – No sufrí prejuicio directo, particularmente porque, durante casi 30 años, estuve en una institución con un director, el profesor Brentani, que tenía una visión muy clara de que todos pueden contribuir a la ciencia, independientemente de ser mujer u hombre. Y realmente fui muy apoyada por él y por colegas; buscábamos hacer buena ciencia. Y no creo que haya investigado el tema del cuello uterino por ser mujer. Siempre tuve un gran interés en comprender los mecanismos de las enfermedades causadas por microorganismos, influenciada por mi director de doctorado, el doctor Sérgio Olavo Pinto da Costa [1930-2023]. En esa época estudiaba genética de levaduras, pero siempre me atrajo mucho lo que los microorganismos podían hacer, tanto en el lado positivo como en el negativo, causando diversas enfermedades. La investigación básica siempre me fascinó. Por supuesto, a partir del momento en que percibí que este trabajo podía traducirse en el beneficio de salvar vidas, todo adquirió otra dimensión.

Agência FAPESP – Su trayectoria ciertamente puede servir de inspiración para niñas interesadas en seguir una carrera científica, como lo evidenció el premio que recibió recientemente de la SBPC. ¿Qué mensaje les dejaría?
Villa – Quien es curioso debe explorar esa curiosidad, en cualquier campo. Muchas veces requiere algunos sacrificios, mucha determinación, mucha persistencia. Persigan sus sueños; yo perseguí el mío y fui muy privilegiada de encontrar lugares que me abrieron las puertas y me estimularon. No basta con tener el deseo dentro de uno, es necesario encontrar espacios donde ese deseo pueda ser satisfecho. Si aún no has encontrado un lugar donde tu curiosidad pueda desarrollarse, sigue buscando.