Detectan 51 mutaciones asociadas a la esclerosis lateral amiotrófica que pueden ayudar en su diagnóstico

Es un mapeo que estuvo a cargo de investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Brasil) y colaboradores y se concretó en el genoma de las mitocondrias, los orgánulos que producen la energía de las células. Del referido total, 13 incrementan el riesgo de contraer la enfermedad y 38 son protectoras

Por Luciana Constantino  | Agência FAPESP – Mediante la aplicación de técnicas de secuenciación, un equipo de científicos logró asociar 51 mutaciones detectadas en el genoma mitocondrial a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad incurable que afecta al sistema nervioso provocando una degeneración progresiva y una parálisis motora irreversible. Del total de las variaciones, 13 elevan el riesgo de padecer ELA y 38 son protectoras. El estudio sugiere también que esas variantes pueden ser importantes para la concreción de futuras pruebas e investigaciones referentes a la enfermedad.

Cabe recordar que las mitocondrias –los orgánulos que producen la energía de las células– poseen un ADN propio (ADNmt), heredado únicamente de la madre. Las mutaciones en el ADNmt pueden causar diversos tipos de enfermedades, casi todas con efectos sobre los procesos neuromusculares.

En el referido trabajo, publicado en la revista Muscle & Nerve, se analizaron 1.965 genomas de pacientes del banco del Centro de Genomas de Nueva York –el consorcio ALS, una colaboración entre científicos de 45 instituciones del mundo enfocada en la secuenciación y el estudio genómico de la ELA– y otros 2.547 del grupo de comparación (que hace las veces de “grupo de control”).

“Detectamos que nuestra investigación es la primera en la cual se asocian las mutaciones en el genoma mitocondrial con la esclerosis lateral amiotrófica. Realizamos un análisis interesante, mediante un abordaje cuantitativo. Se hace difícil contar con un gran volumen de muestra para esta enfermedad. La muestra posee un perfil conformado por pacientes americanos, de ascendencia del norte global. La literatura científica señala que la ELA posee una mayor incidencia entre los caucásicos y, en el caso de los afrodescendientes, pese a que no es alta, generalmente se trata de la forma más grave, la bulbar”, afirma el biólogo Marcelo Briones, docente de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), en Brasil.

Briones es autor corresponsal del artículo junto al investigador James Broach, de la Penn State College of Medicine, en Estados Unidos. Y en declaraciones a Agência FAPESP, pone de relieve la importancia de estos hallazgos. “No estamos diciendo que estas mutaciones causan la enfermedad, sino que están asociadas. Ahora pueden formar parte de los paneles de diagnóstico, y en el futuro quizá pueda empleárselas para la realización de estudios de terapia génica. Fuimos rigurosos en los datos y trabajamos con valores de significación altos”, dice el profesor, especialista en genómica y biología molecular.

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de dos proyectos (13/07838-0 y 14/25602-6).

Una observación meticulosa

El grupo analizó el genoma mitocondrial, que es un “trozo” de ADN existente en las mitocondrias de las células, los orgánulos que se encargan de la producción de energía. También conocido como ADN mitocondrial (ADNmt), es único, pues se hereda exclusivamente de la madre, al contrario del ADN nuclear, que es una combinación proveniente de ambos progenitores. Entre las causas de la esclerosis lateral amiotrófica se encuentran factores genéticos y hereditarios: en alrededor de un 10 %, los casos son provocados por un defecto genético. En la práctica, las neuronas de los pacientes se desgastan o se mueren y por ello dejan de “enviarles mensajes” a los músculos.

En Brasil son escasos los estudios epidemiológicos sobre la enfermedad. Se estima que la cantidad de casos (la prevalencia) oscila entre 0,9 y 1,5 cada 100.000 habitantes por año, y el comienzo de los síntomas aparece en promedio a partir de los 55 años.

Los investigadores aplicaron un abordaje denominado estudio de asociación de genómica completo (GWAS, las siglas en inglés de genome-wide association study) para detectar pequeñas variaciones genéticas, los polimorfismos de nucleótido único o de un solo nucleótido (SNV o SNP). Al comparar la frecuencia de los polimorfismos, si un SNP específico es significativamente más común en los pacientes que en el grupo de control, puede estar asociado a la enfermedad.

De este modo, las 13 variaciones con aumento de riesgo de padecer la enfermedad se ubicaron en diez genes: HV1, HV2, HV3, RNR1, ND1, CO1, CO3, ND5, ND6 y CYB. Las 38 mutaciones protectoras aparecieron en los genes HV1, HV2, HV3, RNR1, RNA2, ND1, ND2, CO2, ATP8, ATP6, CO3, ND3, ND4, ND5, ND6 y CYB. Todas las variaciones tienen un valor p menor que 10^-7. Las que aumentan el riesgo tienen odds ratio (OR o razón de riesgo, una medida epidemiológica que estima las probabilidades de que ocurra un evento) mayor que 1, y las que lo disminuyen, menor que 1.

En la gran mayoría de los casos, la ELA se caracteriza por no seguir un patrón “mendeliano” de herencia genética. El principal factor en este patrón es la herencia citoplasmática, es decir, fuera del núcleo de las células, cuyo principal ejemplo lo constituyen precisamente las mutaciones en los genes del ADN mitocondrial. Ésta es otra razón de la relevancia de este trabajo.

“Como estábamos buscando asociaciones, el objetivo al aplicar GWAS consistió realmente en montar un panel de candidatos, darles un punto de partida a quienes buscan los blancos de terapias. Después se hace un estudio de relación causal”, explica el matemático Fernando Antoneli, también profesor de la Unifesp y autor del trabajo.

Junto en ese entonces al doctorando João Henrique Campos y a la bióloga Renata Carmona e Ferreira, el grupo fue introduciendo este abordaje en la investigación. “Cuando João entró en el laboratorio, empezamos a observar nuevas técnicas, entre ellas GWAS, que estaba aplicándose mucho. João, que es graduado en enfermería, fue dominando esas herramientas y entonces las introducimos en la investigación. Desde el comienzo de la década 2000 venimos trabajando con un equipo realmente multidisciplinario”, añade Antoneli.

Los investigadores brasileños pretenden aplicar ahora la inteligencia artificial para analizar los datos con los que cuentan. Aparte, también pretenden secuenciar muestras de una cohorte de pacientes de Brasil y compararlas con las 51 mutaciones que detectaron en el estudio.

Puede leerse el artículo intitulado Mitochondrial genome variants associated with amyotrophic lateral sclerosis and their haplogroup distribution en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.28230.