Científicos descubren cómo la obesidad paterna afecta el metabolismo de los hijos

Experimentos con roedores muestran que moléculas presentes en los espermatozoides “transmiten” la disfunción metabólica a los descendientes, que se vuelven prediabéticos. El fenómeno es reversible con la pérdida de peso antes de la concepción

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – La literatura científica ya reúne evidencias sólidas de que la obesidad, tanto materna como paterna, puede provocar alteraciones metabólicas en los descendientes, haciéndolos más propensos a desarrollar enfermedades. Un nuevo estudio publicado en la revista Nature Communications revela el mecanismo mediante el cual esta “herencia” es transmitida al embrión por el padre a través del espermatozoide.

En experimentos con ratones, los autores observaron que la descendencia de machos obesos nacía con peso normal, pero que, con el paso de los días, presentaba un cuadro de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina —condición para el desarrollo de diabetes tipo 2—, configurando lo que los científicos denominaron “disfunción metabólica silenciosa”.

La buena noticia es que, cuando los progenitores perdían peso, las “marcas” dejadas por la obesidad en el semen desaparecían, algo que posteriormente fue validado en los análisis realizados en humanos.

La investigación fue coordinada por el bioquímico Jan-Wilhelm Kornfeld, profesor de la University of Southern Denmark (SDU), y contó con la participación de investigadores de la Universidad Estatal de Campinas (Unicamp), en Brasil, liderados por Marcelo Mori. El grupo brasileño recibe apoyo de la FAPESP mediante tres proyectos (21/08354-2, 23/01703-7 y 13/07607-8).

“Hicimos un seguimiento del desarrollo de la descendencia [de machos obesos] durante seis meses y observamos que, aunque los animales no presentaban alteraciones de peso, su metabolismo estaba comprometido como si fueran obesos”, cuenta Kornfeld a la Agência FAPESP.

Según el investigador, las crías macho fueron más afectadas que las hembras, posiblemente por ser más susceptibles a problemas metabólicos. “En el caso de las hembras también observamos una tendencia [a la disfunción metabólica], pero no era tan pronunciada como en los machos. Es como en los humanos: las mujeres son metabólicamente más resilientes.”

Mensajeros químicos

Durante las pruebas, los investigadores observaron que los animales que se volvieron obesos debido a una alimentación rica en grasas comenzaron a expresar en exceso en el tejido adiposo un tipo de microARN conocido como let-7 (específicamente las variantes let-7d y let-7e). Los microARN son pequeñas moléculas de ARN que funcionan como un “modulador” de genes, es decir, regulan la cantidad de proteínas producidas por las células.

El exceso de let-7 también fue observado en los espermatozoides de los machos obesos y estas moléculas fueron transferidas al cigoto durante la fecundación. Dentro del embrión, el exceso de let-7 inhibió la producción de una enzima llamada DICER, esencial para la maduración de una serie de otros microARN (y, por lo tanto, crucial para la regulación de numerosos genes).

Con la DICER inhibida, las células del embrión crecen con alteraciones en el funcionamiento de las mitocondrias – los orgánulos responsables de producir la energía celular. Esta disfunción mitocondrial reprograma permanentemente la forma en que el tejido adiposo de la descendencia maneja la energía, conduciendo a la intolerancia a la glucosa observada en la etapa adulta.

“Algo que aún necesitamos descubrir es cómo estos microARN [let-7] también aumentan en el espermatozoide y de dónde provienen. Es posible que ocurra una transferencia desde el tejido adiposo hacia la célula reproductiva, como sugieren algunas evidencias, pero todavía es una pregunta abierta”, afirma Mori.

En la Unicamp, el grupo de Mori investiga cómo la disminución en la expresión de la enzima DICER en el tejido adiposo —que puede derivar del envejecimiento o de la obesidad— acelera procesos degenerativos que conducen a enfermedades crónicas como la diabetes.

“Creemos que la pérdida de esta enzima puede ser un desencadenante de disfunciones metabólicas. Por otro lado, observamos en trabajos anteriores que intervenciones que promueven la salud y la longevidad, como la práctica de actividad física, inducen un aumento en la expresión de DICER”, afirma Mori (lea más en: agencia.fapesp.br/34801).

Experimentos complementarios

Para comprobar que el aumento en la expresión de let-7 en el padre era suficiente para causar las alteraciones metabólicas en la descendencia, los investigadores inyectaron la molécula en cigotos de animales sanos y delgados. Los resultados confirmaron que solo la inyección de este microARN fue capaz de desencadenar en las crías todas las disfunciones metabólicas observadas previamente en el experimento con animales obesos.

Y para descubrir si el fenómeno sería reversible, ratones macho obesos fueron sometidos a una dieta estándar. Después de aproximadamente nueve semanas (el tiempo necesario para normalizar el peso), el exceso del microARN let-7 desapareció tanto en el tejido adiposo como en el esperma. Al cruzar a estos machos adelgazados, los investigadores observaron que la nueva descendencia nació tan sana como la de los animales del grupo de control, que nunca habían engordado.

Con el objetivo de validar los hallazgos en humanos, se evaluó a 15 hombres con obesidad severa (IMC promedio cercano a 40) que se preparaban para tratamientos de fertilidad. Los análisis iniciales mostraron un exceso de let-7 tanto en el tejido adiposo como en el semen. Después de someterse a una intervención de cambio de estilo de vida y reeducación alimentaria durante seis meses, los niveles del microARN disminuyeron significativamente.

“Los resultados muestran que, cuanto más peso perdía el individuo, menores eran los niveles de let-7 en el semen”, cuenta Mori.

Según Kornfeld, existen muchas evidencias —y este estudio es una de ellas— de que el esperma refleja, de alguna manera, la salud masculina. “Todo indica que es menos ventajoso tener hijos cuando se está estresado o con una infección, cuando se consumen demasiadas o muy pocas calorías, o frente a cualquier otro problema de salud. Los niños concebidos en una condición fuera del equilibrio tienden a ser menos saludables.”

El artículo Male obesity causes adipose mitochondrial dysfunction in F1 mouse progeny via a let-7-DICER axis puede leerse en: nature.com/articles/s41467-026-69686-5.