Aplican inteligencia artificial para diagnosticar el COVID-19 y prever el riesgo de complicaciones

Es un sistema automatizado cuyo desarrollo estuvo a cargo de científicos brasileños, y se basa en el análisis del patrón de las moléculas del plasma sanguíneo de los pacientes

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños describieron un método que permite diagnosticar el COVID-19 en alrededor de 20 minutos −con bajo costo y sin necesidad de aplicar reactivos importados– en un artículo dado a conocer en la plataforma medRxiv, aún sin revisión por pares.

Es un sistema que se vale de algoritmos de inteligencia artificial capaces de reconocer un patrón de moléculas característico de la enfermedad en muestras de plasma sanguíneo de pacientes. Según los autores, también es posible detectar a los individuos que están sujetos a un mayor riesgo de desarrollar manifestaciones graves como la insuficiencia respiratoria entre los casos confirmados.

Este proyecto cuenta con apoyo de la FAPESP y en él participan investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp) y de la Universidad de São Paulo (USP), aparte de colaboradores del estado de Amazonas.

“En las pruebas realizadas para validar esta metodología, logramos diferenciar las muestras positivas y negativas con un índice de acierto de más del 90%. También efectuamos la diferenciación entre casos graves y leves con un grado de acierto de alrededor del 82%. Ahora estamos iniciando el trámite de certificación ante Anvisa [la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil]”, le comenta a Agência FAPESP el profesor de la Unicamp Rodrigo Ramos Catharino, coordinador de la investigación.

Según Ramos Catharino, cuando se encuentre en operación, este test podría costar alrededor 40 reales por muestra, aproximadamente la mitad del precio de costo del RT-PCR, el método considerado el patrón oro en diagnósticos de COVID-19.

Este trabajo se viene desarrollando en el Laboratorio Innovare de Biomarcadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF) de la Unicamp, durante el doctorado de Jeany Delafiori, e integra una línea de investigación en la cual se combinan técnicas de metabolómica y aprendizaje de máquinas en la búsqueda de marcadores que puedan ayudar en el diagnóstico de enfermedades tales como el zika, el dengue hemorrágico, la fibrosis quística y la diabetes y otros trastornos metabólicos.

El grupo trabaja en asociación con el Laboratorio de Inferencia en Datos Complejos (Recod) del Instituto de Computación (IC) de la Unicamp, coordinado por el profesor Anderson Rocha, y cuenta con la participación de su colaborador Luiz Claudio Navarro.

“El proyecto contó con la participación de 728 pacientes, de los cuales 369 tenían diagnóstico de COVID-19 confirmado clínicamente y mediante RT-PCR. Las muestras de individuos no infectados se emplearon a efectos de comparación, como una especie de grupo de control. En el caso de algunos pacientes que desarrollaron complicaciones y debieron ser internados, se recolectó una segunda muestra de sangre. En general, entre los casos confirmados, había individuos con síntomas leves y graves”, comenta Delafiori.

Todas las muestras se analizaron mediante el empleo de un espectrómetro de masas, un aparato que posee la capacidad de discriminar las sustancias presentes en fluidos corporales. Tal como lo explican los investigadores, este conjunto de moléculas presente en el plasma sanguíneo retrata los diversos procesos metabólicos activos en el organismo.

“Nos concentramos en las moléculas de bajo peso molecular, tales como los aminoácidos, los pequeños péptidos y los lípidos. Estas surgen en la parte final de los procesos metabólicos y, por ende, están relacionadas más directamente con los síntomas que los pacientes estaban manifestando al momento de la extracción”, explica Delafiori.

El equipo del IC-Unicamp utilizó entonces una parte de las muestras para hacer que un método de inteligencia artificial aprenda a reconocer patrones de metabolitos presentes en los casos positivos y en los negativos, como así también a diferenciar los patrones de los casos leves y graves. La otra parte se utilizó en un test ciego, cuyo objetivo consistió en evaluar el acierto final del análisis a cargo del sistema.

Según los datos del artículo, el método llegó a un 97,6% de especificidad y a un 83,8% de sensibilidad para el diagnóstico de la enfermedad en el test ciego. En tanto, con relación al análisis de riesgo para manifestaciones graves, la especificidad fue del 76,2% y la sensibilidad fue del 87,2%.

“La sensibilidad [también conocida como sensitividad] es el parámetro que indica cuán sensible es el método para detectar la presencia o la ausencia de COVID-19. En tanto, la especificidad se relaciona con la capacidad de diferenciar el COVID-19 de otras condiciones de salud. Cuando se los analiza conjuntamente, estos dos parámetros determinan el índice de acierto”, explica Delafiori. “Aún estamos trabajando para mejorar el índice de acierto de esta prueba, a medida que nuestros colaboradores van extrayendo nuevas muestras de pacientes.”

De acuerdo con Rocha, el algoritmo desarrollado es capaz de incorporar conocimiento a medida que va analizando nuevas muestras, lo que tiende reflejarse en una mejora de desempeño con el paso del tiempo. “Si actualmente tiene un índice de acierto de alrededor del 90%, es probable que acierte aún más cuando llegue a miles de pacientes analizados”, afirma el investigador.

El equipo del IC-Unicamp también creó un software con el objetivo de automatizar todo el proceso de análisis y generar al final un informe para el médico, que le indica si el paciente tiene COVID-19 y se presenta riesgo de padecer complicaciones.

“Estos biomarcadores predictores de la evolución de la enfermedad pueden ayudarle al médico de la atención primaria a decidir si el paciente que testea positivo puede mantenerse en aislamiento domiciliario o si debe trasladárselo a un centro de mayor complejidad, por ejemplo”, comenta Rinaldo Focaccia Siciliano, otro de los coautores del artículo. Focaccia Siciliano es médico asistente de la División de Afecciones Infecciosas y Parasitarias del Hospital de Clínicas (HC), el hospital general y escuela de la Facultad de Medicina (FM) de la USP, y también de la Unidad de Control de Infecciones Hospitalarias del Instituto del Corazón de la FMUSP.

A juicio de Focaccia Siciliano, este método ha mostrado un buen desempeño para la detección tanto de casos leves, durante los primeros días de síntomas, como también de los más avanzados, de pacientes que ya exhiben falta de aire al ingresar al hospital. “La ventaja de contar con varios centros que participan en el proyecto, con diferentes perfiles, reside en la variabilidad de las muestras. Esto permite que sea posible aplicar la metodología en diversos escenarios, tanto ambulatorios como de internación hospitalaria”, dice.

Otro avance que el investigador consigna es la posibilidad de diagnosticar precozmente la enfermedad con una muestra de sangre, más fácil de extraerse que la secreción nasal que se emplea en la prueba de RT-PCR. “La extracción con swabs o hisopado [realizada con hisopos largos que se insertan hasta el fondo de la nariz] requiere la presencia de un equipo capacitado y una sala apropiada, pues existe un riesgo de dispersión de aerosoles contaminados con el virus. Y la prueba sanguínea disponible actualmente solo detecta anticuerpos algunos días después del surgimiento de los síntomas.”

Un modelo optimizado

Mientras que la mayoría de los análisis de laboratorio apuntan a examinar los niveles de unas pocas sustancias presentes en la sangre, con el sistema computacional que desarrolló el equipo de la Unicamp se pueden observar al mismo tiempo miles de variables y extraer interconexiones directas y cruzadas entre ellas: qué sustancias aparecen en aumento y cuáles han mermado en individuos con una determinada enfermedad, por ejemplo.

“Para que esto fuera posible, trabajamos durante los últimos tres años en el desarrollo de un modelo matemático que sea explicable, es decir, que nos permita no solamente efectuar una predicción correcta sino también saber qué variables está observando el sistema para efectuar esa predicción. Tras la identificación de un primer conjunto de biomarcadores, esto permite seleccionar a aquellos que son más significativos y optimizar el proceso de análisis. Asimismo, los datos generados pueden emplearse en el área de la metabolómica para develar el mecanismo de la enfermedad”, explica Navarro.

En el caso del COVID-19, el grupo llegó a un conjunto de aproximadamente 30 metabolitos que funcionan como una firma de la enfermedad. De acuerdo con Delafiori, el diagnóstico positivo se asoció a una merma en el nivel de lisofosfatidilcolinas, fosfolípidos derivados de glicerol que contienen fosfato en su estructura, por ejemplo. “Estas moléculas son precursoras de surfactantes pulmonares [compuestos que reducen la tensión superficial dentro de los alvéolos pulmonares y así previenen el colapso al exhalar] y protegen a estos órganos contra infecciones oportunistas. La disminución de estas especies fue reportada previamente en pacientes con síndrome respiratorio agudo grave”, comenta.

También se observó en los casos positivos una disminución de los derivados de colesterol, que fue aún más pronunciada en los pacientes que evolucionaron hacia la forma grave. “Algunos estudios reportan una reducción de los niveles de colesterol a medida que los pacientes con COVID-19 evolucionan hacia un desenlace negativo”, dice la investigadora.

En tanto, los niveles de glicerolípidos –reportados previamente desregulados en el síndrome respiratorio agudo grave– se encontraban aumentados en las muestras de pacientes con la enfermedad.

“Después de esa etapa de validación bioquímica de los biomarcadores –que permitió entre otras cosas descartar moléculas asociadas al uso de un medicamento antiinflamatorio que no tenían relación con la enfermedad– combinamos las variables restantes en pares. Esta nueva técnica que estamos introduciendo en el modelo aumenta la precisión del análisis y hace que sea pasible de aplicarse con distintos aparatos de espectrometría de masas”, comenta Navarro.

A juicio de Ramos Catharino, está metodología podría aplicarse en cualquier laboratorio público o privado equipado con un espectrómetro de masas. Mientras tramitan el registro ante Anvisa, los investigadores pretenden aumentar aún más la diversidad de las muestras analizadas en el marco de la investigación a los efectos de mejorar el desempeño del sistema.

El grupo cuenta con la colaboración de investigadores de la Universidad del Estado de Amazonas (UEA), de la Fundación de Medicina Tropical Doctor Heitor Vieira Dourado, de la Fundación de Vigilancia en Salud de Amazonas, del Instituto Leônidas & Maria Deane (ILMD/Fiocruz Amazonia) y de diversos hospitales asociados al proyecto.

Aparte de la nueva metodología de diagnóstico, el proyecto prevé la investigación de los mecanismos implicados en los trastornos de la coagulación sanguínea –entre ellos la alteración en la capacidad de agregación de las plaquetas– que han sido asociados con el COVID-19. Esta parte de la investigación está coordinada por el profesor de la USP José Carlos Nicolau. El trabajo descrito en el artículo también cuenta con el apoyo de la FAPESP mediante ayudas concedidas a la profesora de la USP Ester Sabino y a los profesores de la Unicamp Wagner José Fávaro y Fabio Trindade Maranhão Costa.

Puede leerse el artículo intitulado Covid-19 automated diagnosis and risk assessment through Metabolomics and Machine-Learning en el siguiente enlace: www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.24.20161828v1.