Ancestralidad y variantes genéticas influyen en el riesgo de cáncer colorrectal

La enfermedad ocupa la tercera posición entre los tipos de cáncer más frecuentes en Brasil, sin considerar los tumores de piel no melanoma. Entre un 5 % y un 10 % de los casos tienen origen hereditario

Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – Uno de los mayores estudios brasileños sobre cáncer colorrectal trajo descubrimientos sobre cómo las variaciones genéticas y la ancestralidad genética pueden influir en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Conducido por investigadores del Hospital de Amor (antiguo Hospital de Câncer de Barretos, en el interior del estado de São Paulo) y otras instituciones –y financiado por la FAPESP–, el trabajo, publicado en la revista Global Oncology contribuye a la comprensión de la realidad genética compleja de una población altamente mestiza como la brasileña.

Cada vez más común entre adultos jóvenes, el cáncer colorrectal debe afectar a cerca de 46 mil brasileños entre 2023 y 2025, de acuerdo con las estimaciones más recientes del Instituto Nacional de Câncer (Inca). Sin considerar los tumores de piel no melanoma, la enfermedad ocupa la tercera posición entre los tipos de cáncer más frecuentes en el país, motivo por el cual los investigadores han concentrado esfuerzos en entender mejor los factores que modulan su ocurrencia.

Cerca del 5 % al 10 % de los casos tienen origen hereditario claro, causados por mutaciones germinativas heredadas de los padres. Los demás, un 90 %, son considerados esporádicos, relacionados mayoritariamente con factores ambientales y con el estilo de vida, aunque la constitución genética también ejerce influencia. A partir de esto, los investigadores buscaron responder si, entre esos casos no hereditarios, la genética individual desempeña un papel como factor de riesgo o de protección en el desarrollo de la enfermedad.

Para llegar a los resultados, los investigadores analizaron 45 polimorfismos (o variantes genéticas, los llamados SNPs) reportados en la literatura científica como los más importantes y asociados al desarrollo del cáncer colorrectal. Buscaron comprender si esas mismas variantes del genoma también estarían asociadas al riesgo de cáncer colorrectal en Brasil. “Las variantes fueron previamente identificadas en estudios con poblaciones europeas y asiáticas. Nosotros fuimos a estudiarlas específicamente en nuestra población”, dice Rui Manuel Reis, director científico del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital de Amor, autor del estudio.

El trabajo involucró a 1,933 individuos, entre ellos 990 pacientes con cáncer colorrectal y 1,027 personas sin antecedentes de la enfermedad. Además de genotipar las 45 variantes genéticas en muestras de sangre de los participantes, el equipo también evaluó la ancestralidad genética de los mismos, utilizando un panel de 46 marcadores informativos capaces de identificar con precisión la proporción ancestral de componentes europeos, africanos, asiáticos e indígenas en cada persona.

“El IBGE [Instituto Brasileño de Geografía y Estadística] pregunta el color de la piel, pero ese es un criterio muy subjetivo. Nosotros usamos marcadores mucho más objetivos y precisos para identificar la proporción de ancestralidad étnica de cada persona participante del estudio”, explica Reis.

Variantes que se destacan

De las 45 variantes analizadas, nueve presentaron asociación significativa con el riesgo de la enfermedad y cuatro se destacaron por mantener su relevancia incluso después de análisis multivariados ajustados por factores clínicos y epidemiológicos. Dos variantes fueron asociadas con el aumento del riesgo de cáncer colorrectal, mientras que otras dos fueron asociadas con el riesgo disminuido, es decir, mostraron un efecto protector.

Estas variantes están localizadas en regiones del genoma vinculadas a la regulación de procesos inflamatorios y al crecimiento celular. “Nuestro estudio demostró que estos cuatro marcadores, por sí solos, son independientes de todas las demás variables estudiadas y por sí solos contribuyen al riesgo o a la protección de la enfermedad”, afirma Reis. “Es importante destacar que no se trata de mutaciones genéticas somáticas [que afectan solamente al tumor], sino de variaciones genéticas normales, que contribuyen a nuestras características y nos hacen únicos, como el color de la piel. Nacemos con ellas”, dice.

Papel de la ancestralidad

Otro hallazgo innovador del trabajo fue identificar el papel de la ancestralidad genética en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Los investigadores descubrieron que individuos con menores proporciones de ancestralidad africana y asiática tenían mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Ese dato refuerza la hipótesis de que ciertos componentes genéticos heredados de esas poblaciones pueden ejercer un efecto protector.

“Observamos que la población con mayor ascendencia genética asiática o africana tenía un riesgo menor de cáncer colorrectal. Eso es algo que ya se observa en estudios internacionales, y nuestro análisis confirmó que ese patrón también se repite en la población brasileña”, destaca Reis.

La asociación, dice el investigador, puede tener múltiples explicaciones y una de ellas es que el factor genético puede estar entrelazado con determinantes socioeconómicos y culturales. “Es posible que personas con ancestralidad asiática, por ejemplo, tengan hábitos alimentarios diferentes –con más legumbres, más pescado, menos carne roja– y eso es un factor protector”, dice. “Lo que estamos viendo puede ser un reflejo no solo de la genética, sino de un conjunto de factores”, evalúa.

Según el investigador, el gran diferencial del trabajo está en el tamaño de la muestra –una de las mayores ya utilizadas en un estudio de este tipo en Brasil– y en la representatividad de la población analizada. “La mayor parte de los estudios anteriores fue realizada con grupos pequeños, con poder estadístico limitado. Nosotros trabajamos con casi 2,000 personas de todas las regiones de Brasil, lo que garantiza una diversidad étnica mayor”, destaca.

Personalización en el futuro

Otro punto fundamental destacado por Reis es el potencial de uso de los hallazgos en la medicina personalizada. Aunque las variantes genéticas identificadas no puedan ser modificadas –pues son heredadas de nuestros padres–, el conocimiento sobre ellas puede, en el futuro, ayudar a personalizar estrategias de rastreo y prevención.

“El riesgo genético no lo es todo. La obesidad, por ejemplo, puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal hasta en dos veces. Pero si una persona tiene una de esas variantes asociadas al riesgo, sumada al estilo de vida inadecuado, el riesgo total aumenta”, alerta. “Nuestro objetivo futuro es combinar esos datos genéticos con factores ambientales para crear una estrategia de rastreo más eficaz y personalizada. Tal vez, la persona que tenga esas variantes deba tener prioridad en los programas de rastreo y deba prestar más atención a los factores de riesgo modificables.”

Actualmente, el equipo ya trabaja en una nueva fase del estudio: mientras que en este trabajo fueron analizadas las 45 variantes previamente conocidas en la literatura científica internacional, el próximo paso del grupo es realizar un mapeo de hasta tres millones de variaciones genéticas en brasileños. “Queremos hacer un puntaje de riesgo específico para nuestra población, que tenga en cuenta nuestras características únicas. Eso puede representar un avance significativo en el combate a la enfermedad en Brasil”, afirma.

Al reunir datos inéditos y representativos de la diversidad genética brasileña, el estudio refuerza la importancia de contar en Brasil con respuestas más adecuadas a la realidad local. “Muchos trabajos son hechos en poblaciones norteamericanas o europeas, con baja diversidad genética. Nuestro estudio trae una nueva perspectiva. Muestra que la genética de nuestra población puede ayudarnos a entender mejor las enfermedades que nos afectan”, afirma el investigador.

El artículo Association of genetic ancestry and colorectal cancer risk in a large Brazilian cohort: replication of single-nucleotide polymorphisms identified by genome-wide association studies puede ser leído en: ascopubs.org/doi/10.1200/GO-24-00512.