Estudio muestra que mutaciones en el gen TP53 afectan la respuesta al tratamiento del cáncer de pulmón

Una investigación analizó muestras tumorales de más de mil pacientes atendidos en la red nacional de salud pública de Brasil

Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – El cáncer de pulmón, el más común y letal del mundo, ha venido siendo comprendido cada vez más como una enfermedad genética compleja, con diferentes mutaciones que varían según factores como el tabaquismo y la etnia, y que ya orientan tratamientos más personalizados. Ahora, un estudio realizado en el Hospital de Amor, en Barretos, interior del estado de São Paulo, Brasil, con apoyo de la FAPESP, llevó a cabo un amplio análisis del perfil genético tumoral e identificó que mutaciones en el gen TP53 pueden influir directamente en el pronóstico y en la elección de la terapia. Los resultados fueron publicados en la revista The Lancet Regional Health Americas.

La investigación evaluó los 20 principales genes asociados al cáncer de pulmón en muestras tumorales de 1.131 pacientes atendidos en el Hospital de Amor, en las unidades de Barretos y Porto Velho, en el estado amazónico de Rondônia. Uno de los diferenciales del estudio fue precisamente el tamaño de la muestra y la diversidad de los pacientes, provenientes de las cinco macrorregiones del país, incluida una proporción significativa de la Amazonia Occidental, aún poco representada en investigaciones. Esto permitió observar variaciones regionales e investigar también la influencia de la ancestralidad genética en el país.

“No se trata de un paciente seleccionado para un ensayo clínico; es el paciente atendido en el día a día de nuestra institución. Eso nos permite entender mejor lo que ocurre en la vida real”, afirma el investigador Rui Manuel Reis, director científico del Instituto de Enseñanza e Investigación del hospital y uno de los coordinadores del estudio. Según él, este tipo de análisis amplía la aplicabilidad de los resultados y ayuda a orientar decisiones médicas más alineadas con la rutina real de los servicios públicos de salud.

Alteraciones relevantes

Hoy, el cáncer de pulmón es uno de los principales ejemplos de la oncología de precisión, en la que existen medicamentos dirigidos a mutaciones en genes específicos. Pacientes con alteraciones en genes como EGFR, KRAS y ALK, por ejemplo, ya reciben terapias dirigidas, más eficaces que la quimioterapia tradicional. Los datos del estudio muestran que el 88 % de los pacientes evaluados presenta alguna alteración genética relevante en el tumor, lo que refuerza la importancia de las pruebas moleculares en el manejo de la enfermedad. Las alteraciones más frecuentes se observaron en los genes TP53 (58 %), KRAS (25,6 %), EGFR (20,6 %) y ALK (6,6 %).

En el estudio, los investigadores identificaron, por ejemplo, que las mutaciones en TP53, conocido como el “guardián del genoma”, fueron más frecuentes en individuos con mayor ancestralidad africana, algo alineado con hallazgos internacionales.

Más que mapear estas alteraciones genéticas de forma aislada, Reis destaca que el carácter inédito del estudio radicó en demostrar que el contexto genético del tumor impacta en la evolución de la enfermedad y en la respuesta al tratamiento. Los datos indican que la presencia de mutaciones en el gen TP53 se asoció con un peor pronóstico, especialmente entre pacientes con alteraciones en el gen EGFR, grupo que, en general, se beneficia de terapias dirigidas. “Incluso recibiendo el tratamiento más moderno, los pacientes con mutaciones en TP53 evolucionaron peor”, afirma el investigador.

Tradicionalmente, el TP53 no se utilizaba para orientar decisiones médicas ni se incluía en los informes ni en los historiales clínicos de los pacientes, pero el hallazgo ya comenzó a modificar la conducta del hospital. “Ahora hemos empezado a incorporarlo a nuestra rutina, porque descubrimos que esta información puede ayudar a orientar la mejor elección terapéutica. Es decir, un paciente con mutación en EGFR y también en TP53 responderá peor a la terapia dirigida al EGFR y podrá ser el candidato ideal para nuevos ensayos clínicos”, dice Reis. Con ello, el gen se destaca como un potencial marcador pronóstico y como guía para decisiones más individualizadas en el tratamiento.

Los resultados también indican que los pacientes con mutación en TP53 pueden tener una mejor respuesta a la quimioterapia. “La terapia dirigida sigue siendo fundamental y la mejor opción actualmente disponible, pero ya empezamos a tener indicios sobre cómo ajustar el tratamiento según el perfil molecular del tumor del paciente”, afirma Reis.

Acceso aún restringido en el SUS

A pesar de los avances de la medicina genómica, el acceso a pruebas genéticas sigue siendo limitado en Brasil. Actualmente, estos exámenes no son financiados por el SUS (“Sistema Único de Saúde”, la red nacional de salud pública de Brasil), lo que dificulta la adopción de la medicina de precisión. Recientemente, la Comisión Nacional de Incorporación de Tecnologías al SUS (Conitec) aprobó el financiamiento aislado del gen EGFR, pero Reis destaca que el resultado del estudio refuerza la importancia de analizar otros genes además de este.

“Sin una prueba genética más amplia, el tratamiento elegido puede ser inadecuado. Y estamos hablando de terapias costosas, que pueden variar entre R$ 20.000 y R$ 40.000 al mes, por lo que deben estar bien indicadas”, afirma. Según él, el costo de pruebas genéticas más amplias puede oscilar entre R$ 2.000 y R$ 8.000.

En la opinión del investigador, los hallazgos también tienen potencial para orientar políticas públicas, al indicar cuáles mutaciones son más frecuentes en la población brasileña y, por lo tanto, qué pruebas y terapias deberían priorizarse para evitar tratamientos menos eficaces.

Además, Reis destaca que el estudio abre nuevas líneas de investigación. Cerca del 12 % de los pacientes evaluados no presentó mutaciones genéticas conocidas, lo que sugiere la existencia de otros genes implicados en el desarrollo del cáncer, aún no identificados. “El siguiente paso es ampliar el estudio, incluyendo el genoma completo, para intentar identificar otros genes y entender qué ocurre en esos casos”, afirma.

Otra perspectiva es el desarrollo de terapias dirigidas orientadas directamente al gen TP53. Estudios recientes comienzan a señalar caminos para reactivar su función, lo que podría ampliar las opciones de tratamiento en el futuro. “Si logramos reactivar este gen mediante nuevos fármacos, podemos cambiar el panorama para estos pacientes”, dice Reis, para quien el principal impacto del trabajo radica en la integración entre investigación y práctica clínica. “La investigación no se queda solo en el papel. Ya está siendo utilizada para mejorar la atención de los próximos pacientes”, concluye.

El artículo Clinical and molecular characterization of a large Brazilian lung cancer cohort: a real-world observational study puede leerse en: www.thelancet.com/journals/lanam/article/PIIS2667-193X(26)00059-1.