Nova classe de moléculas se mostra capaz de driblar a resistência do parasita da malária

Em testes de laboratório, compostos sintetizados por pesquisadores da UFSCar e da USP tiveram ação até contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes aos fármacos convencionais, sem prejudicar células humanas

Agência FAPESP – Uma equipe de cientistas da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) e da Universidade de São Paulo (USP) concebeu, sintetizou e testou uma nova classe de moléculas que se mostrou promissora no tratamento da malária – particularmente no combate a cepas do parasita Plasmodium falciparum resistentes a fármacos convencionais.

Os compostos, denominados “peptidiomiméticos baseados em indol”, foram descritos em artigo publicado no periódico ACS Omega. De forma simples, os autores usaram uma estrutura química conhecida por ter propriedades medicinais (o núcleo "indol") e construíram variações dela para testar quais seriam mais eficazes em matar o parasita sem prejudicar as células humanas.

Para testar a eficácia das moléculas, os pesquisadores colocaram os parasitas expostos a diferentes doses do tratamento em plaquinhas de laboratório por três dias. Ao final do experimento, aplicaram um corante que brilha intensamente quando se liga ao DNA do Plasmodium. Alguns compostos se mostraram potentes na inibição do parasita, seletivos para o seu alvo e com ação complementar à artemisinina – fármaco essencial no tratamento eficaz da doença e na diminuição do risco de desenvolvimento de resistência farmacológica. 

Tratamento padão-ouro

A malária é um desafio de saúde global que se agrava pelo surgimento de cepas resistentes ao tratamento disponível atualmente. Ela é classificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das doenças infecciosas com maior potencial de causar morte, com números que se aproximam de 300 milhões de pessoas afetadas e ultrapassam as 600 mil mortes por ano.

Os impactos são concentrados no continente africano e no Sudeste Asiático, mas em 2024 os óbitos ocorreram em mais de 80 países ao redor de todo o mundo.

O tratamento padrão-ouro é feito com derivados da planta artemísia (Artemisia annua), como a artemisinina, com ação rápida na eliminação do parasita, combinados a outros fármacos de ação mais prolongada, para eliminação do alvo em diferentes etapas de seu ciclo de desenvolvimento. No entanto, a resistência à artemisinina e aos fármacos complementares é uma preocupação crescente.

Por isso, a busca por novos compostos tem sido o foco de trabalhos do Centro de Excelência para Pesquisa em Química Sustentável (CERSusChem), sediado no Departamento de Química (DQ) da UFSCar, e do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP com sede no Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP.

O trabalho agora publicado foi liderado por Arlene Gonçalves Corrêa, do DQ-UFSCar, e Rafael Victorio Carvalho Guido, do IFSC-USP. O grupo também recebeu apoio por meio de dois Projetos Temáticos (21/12394-0 e 24/04805-8).

Blocos de montar

A estrutura da nova classe de moléculas – composta por um anel benzênico (com seis átomos de carbono) e um anel pirrólico (com quatro átomos de carbono e um de nitrogênio) – é comum em vários fármacos bem-sucedidos por interagir de forma eficiente com múltiplos alvos biológicos.

O processo pode ser comparado à montagem de blocos de construção de brinquedo. A base da montagem é a estrutura indol, igual em todos os compostos. A essa base comum, os pesquisadores vão acrescentando peças diferentes e testando as mudanças em propriedades variadas, sejam aquelas desejadas, como a inibição do desenvolvimento do parasita, sejam efeitos negativos, como o dano às próprias células humanas. Os estudos realizados, chamados de análise estrutura-atividade, buscam a melhor combinação das “peças”, com o máximo resultado contra o parasita e mínimos efeitos colaterais.

Dois desses compostos com o melhor desempenho nos testes iniciais – elevada potência contra o parasita e reduzida citotoxicidade contra as células – foram avaliados também em relação à sua velocidade de ação, à eficácia quando combinados com artesunato (fármaco derivado da artemisinina) e à sua atividade especificamente contra cepas resistentes de P. falciparum.

Os peptidomiméticos desenvolvidos e testados revelaram ter ação mais lenta que o artesunato e, assim, serem adequados para o uso complementar, com o derivado de artemisinina combatendo estágios iniciais do parasita e os compostos de ação mais lenta com ação sustentada combatendo parasitas sobreviventes e estágios mais avançados do ciclo de vida do Plasmodium.

Além disso, demonstraram eficácia sobre seis cepas resistentes a fármacos como cloroquina e atovaquona, dentre outros antimaláricos convencionais. Assim, o estudo revelou serem compostos promissores como ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos em um cenário de desenvolvimento de resistência de cepas do P. falciparum a todos os antimaláricos em uso clínico atualmente.

“Com base nesses resultados promissores, estamos agora sintetizando novos peptidomiméticos, visando principalmente aumentar a potência e, também, a solubilidade em água desses compostos, que serão então novamente submetidos aos testes biológicos in vitro. Depois, são necessários ainda estudos pré-clínicos e clínicos”, explicou Corrêa ao Instituto da Cultura Científica da UFSCar. “Normalmente, o desenvolvimento de novos medicamentos pode levar até dez anos”, contextualizou.

A pesquisa também recebeu apoio da FAPESP por meio de bolsas (projetos 21/03977-1, 24/04949-0, 22/15947-2, 22/01063-5 e 23/09209-1).

O artigo Indole peptidomimetics show potent and selective activity against drug-resistant Plasmodium falciparum pode ser lido em: pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c12662.