Estudio traza relaciones genéticas entre 14 condiciones psiquiátricas y puede facilitar tratamientos en el futuro

Tras comparar datos de más de 1 millón de personas diagnosticadas, un consorcio internacional de investigadores agrupó los trastornos en cinco grandes grupos

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Aunque los trastornos mentales tienen causas multifactoriales, la genética puede explicar una parte de ellas y todavía está muy poco explorada para orientar diagnósticos y tratamientos. En el mayor estudio de este tipo realizado hasta ahora, publicado en la revista Nature, un consorcio internacional de investigadores comparó variantes genéticas comunes en 14 condiciones psiquiátricas y las clasificó en cinco grandes grupos, llamados en el estudio factores, que comparten variantes genéticas entre sí.

“Los trastornos psiquiátricos comparten síntomas entre sí, lo que dificulta el diagnóstico, que hasta hoy se basa únicamente en la evaluación clínica. Este trabajo muestra, desde el punto de vista genético, lo que los clínicos ya observaban en relación con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, por ejemplo, que coocurren y que, biológicamente, pueden representar un continuo, con el 80 % de las variantes genéticas compartidas entre ambas condiciones”, explica Diego Luiz Rovaris, profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, quien cuenta con apoyo de la FAPESP y participa en el estudio.

En el factor 1, de trastornos compulsivos, se encuentran la anorexia nerviosa, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y, también relacionadas, aunque de forma más moderada, el síndrome de Tourette y los trastornos de ansiedad. El factor 2 está definido por la esquizofrenia y el trastorno bipolar, que comparten, entre otras características, la expresión de genes en neuronas excitatorias y en regiones del cerebro implicadas en el procesamiento de la realidad.

En el factor 3, vinculado al neurodesarrollo, se encuentran el trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y, también de forma moderada, el síndrome de Tourette. Este factor se explica en gran medida por genes que se expresan muy temprano en el desarrollo del cerebro. En 2023, Rovaris formó parte del grupo que publicó en la Nature Genetics el descubrimiento de 76 genes relacionados con el TDAH.

El factor 4 es el de las condiciones internalizantes: depresión, trastornos de ansiedad y estrés postraumático. Los genes más expresados en este grupo están vinculados no a neuronas, sino a la glía, células de soporte. Esto sugiere que la depresión y la ansiedad podrían estar más relacionadas con el mantenimiento de la infraestructura del cerebro que con las células que transmiten señales.

Por último, el factor 5 está relacionado con el abuso de sustancias: trastorno por consumo de alcohol, dependencia de nicotina, trastorno por consumo de Cannabis y trastorno por consumo de opioides. En este factor se encontraron variantes en los genes que codifican la enzima que descompone el alcohol y en receptores que responden a la nicotina, por ejemplo.

Este factor fue el más asociado con indicadores socioeconómicos como ingresos y cognición, lo que sugiere que puede estar más vinculado al entorno que los otros factores analizados.

“Nuestro genoma tiene variantes genéticas raras y comunes. Este estudio examinó únicamente las comunes, más específicamente los polimorfismos de nucleótido único [SNPs, por sus siglas en inglés]. Se trata de una categoría de variantes con gran impacto en enfermedades multifactoriales, como las afecciones psiquiátricas”, explica Sintia Belangero, profesora de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), apoyada por la FAPESP y que también participó en el estudio.

En 2022, Belangero formó parte del grupo que publicó en Nature el descubrimiento de más de 100 genes relacionados con la esquizofrenia (lea más en: agencia.fapesp.br/38483).

Entre todas las condiciones analizadas ahora, el síndrome de Tourette es el que menos comparte características genéticas con otros trastornos, siendo el 87 % de ellas únicas de la condición. También se identificó el llamado factor P, un conjunto de variantes genéticas relacionado con las 14 condiciones analizadas. Más de 1 millón de casos diagnosticados fueron utilizados en el estudio, comparados entre sí y con personas sin condiciones psiquiátricas.

El resultado puede ayudar en la búsqueda de nuevos tratamientos, incluso mediante el reposicionamiento de fármacos. En esta modalidad, un medicamento aprobado para una condición pasa a aplicarse a otra, algo que ya ocurre en algunas enfermedades psiquiátricas.

Cruce de datos

Belangero y Rovaris señalan que, debido a la desproporción entre la cantidad de datos de poblaciones de origen europeo y los de otras partes del mundo, los análisis se restringieron a las primeras, más frecuentes en este tipo de estudios. No obstante, afirman, esto está cambiando, ya que existe un esfuerzo de grupos de Brasil por aportar datos de la población brasileña a través del Latin American Genomics Consortium (LAGC) y aumentar la representatividad de América Latina en investigaciones de este tipo.

La iniciativa latinoamericana está afiliada al Psychiatric Genomics Consortium (PGC), que reúne datos genómicos relacionados con condiciones psiquiátricas de poblaciones de todo el mundo.

El método utilizado, conocido como Estudio de Asociación del Genoma Completo (GWAS, por sus siglas en inglés), reforzó de manera robusta lo que otras evidencias genéticas y datos clínicos ya sugerían, permitiendo profundizar los estudios sobre las condiciones psiquiátricas.

En un estudio anterior, Rovaris, Belangero y otros autores concluyeron que el 85 % de los participantes en investigaciones sobre genética psiquiátrica tienen ascendencia europea.

Neurodiversidad

La mitad de la población mundial cumplirá criterios para al menos un trastorno mental a lo largo de la vida, según una estimación publicada en 2005.

En un comentario en la misma edición de Nature que publicó el estudio, Abdel Abdellaoui, profesor de la Universidad de Ámsterdam (Países Bajos), señala que gran parte de la variación genética asociada con trastornos clínicos se superpone con rasgos normales como cognición, sueño, personalidad y comportamiento social, y que no todas las asociaciones son negativas.

“Los trastornos psiquiátricos parecen surgir con mayor frecuencia en los extremos de ese continuo de variación genética, cuando ciertas combinaciones de genes y experiencias de vida se superponen de manera desfavorable. Esto debería reposicionar la enfermedad mental no como parte de una biología defectuosa, sino como la intersección entre la variación natural y el estrés ambiental”, escribe.

El estudio también cuenta entre sus autores con Euripedes Constantino Miguel, profesor de la Facultad de Medicina de la USP y coordinador del Centro de Investigación e Innovación en Salud Mental (CISM), un Centro de Investigación Aplicada (CPA, por sus siglas en portugués) de la FAPESP.

De la EPM-Unifesp participaron también Vanessa Ota, Ary Gadelha, Rodrigo Bressan, Marcos Santoro, Cristiano Noto, Carolina Carvalho y Pedro Mario Pan. Otros autores brasileños involucrados pertenecen al Hospital de Clínicas de Porto Alegre y a la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS).

El artículo Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders puede leerse en: www.nature.com/articles/s41586-025-09820-3.