Investigación brasileña revela cómo algunos tipos de cáncer de mama ‘eluden’ el tratamiento

El hallazgo aumentó de 13 a 90 el número de variaciones conocidas de la proteína HER2, blanco de fármacos avanzados contra la enfermedad; la diversidad puede explicar la resistencia a las terapias

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Investigadores brasileños lograron identificar formas diferentes, hasta ahora desconocidas, de una proteína asociada al cáncer de mama, lo que contribuye a comprender la variabilidad de la respuesta al tratamiento, incluso a los más avanzados.

El estudio elevó de 13 a 90 el número conocido de variaciones de la proteína HER2 en estos tumores. Además, reveló patrones distintos de dominios proteicos (unidades estructurales con funciones específicas que pueden funcionar de manera autónoma) y de localización en las células, con nuevas áreas de unión a anticuerpos. Esta diversidad puede explicar la resistencia a terapias cuyo blanco es la forma estándar de la proteína HER2, ampliando la comprensión de la enfermedad y abriendo posibilidades para la búsqueda de medicamentos más dirigidos.

La HER2 es una proteína localizada en la membrana y cumple un papel importante en el control del crecimiento celular cuando se encuentra en niveles normales en el organismo. Sin embargo, en ciertos tipos de cáncer, su producción queda permanentemente activada. Con la sobreexpresión, estimula un crecimiento descontrolado de las células cancerígenas, haciendo que el tumor sea más agresivo y con tendencia a diseminarse rápidamente. Los casos vinculados a la hiperexpresión de HER2 representan alrededor del 20 % de todos los tipos de cáncer de mama en Brasil.

La investigación, realizada por un grupo del Hospital Sírio-Libanês, fue publicada en la revista Genome Research. Contó con el apoyo de la FAPESP mediante una beca de doctorado y un proyecto Joven Investigador concedido a Pedro Galante, autor correspondiente del artículo y coordinador del Grupo de Bioinformática del hospital.

El trabajo obtuvo la ilustración de la portada de la revista científica, firmada por la paciente Alice Brassanini Mena Barreto dos Reis, quien superó el cáncer de mama tras el tratamiento con uno de los coautores, el oncólogo clínico Carlos Henrique dos Anjos. La imagen remite al espíritu de exploración y descubrimiento, inspirada en Alicia en el País de las Maravillas, de Lewis Carroll. Reimagina a una científica como Alicia frente a un ojo de cerradura —que revela un mundo molecular intrincado— y con una llave en la mano, simbolizando la revelación del conocimiento y las interacciones anticuerpo-receptor exploradas en el estudio.

Ilustración de la paciente Alice Brassanini Mena Barreto dos Reis, quien superó el cáncer de mama tras el tratamiento con uno de los coautores del artículo publicado en Genome Research (imagen: reproducción)

“Al llegar a las 90 variaciones, descubrimos que algunas de ellas no tienen dominios proteicos que permitirían el esperado anclaje de HER2 en la membrana celular. Además, pueden perder esa región de unión con el anticuerpo. Esto es importante porque el anticuerpo necesita ser específico para cada proteína, del mismo modo que una llave sirve para una cerradura”, explica Galante a la Agência FAPESP.

Y añade: “Al analizar líneas celulares, que son poblaciones celulares derivadas de tumores humanos, logramos validar nuestras hipótesis sobre la respuesta al tratamiento. Las líneas que expresaban conjuntos alternativos de proteínas HER2, y que habíamos predicho como no respondedoras, efectivamente no respondieron al fármaco. En cambio, las líneas con la proteína convencional, que deberían responder al tratamiento, sí mostraron respuesta. Esto reforzó nuestra hipótesis de que variaciones en el gen HER2 en regiones específicas, provocadas por un evento molecular llamado splicing alternativo, se asocian directamente con la respuesta diferencial a los medicamentos: algunas variantes responden bien, otras mal o simplemente no responden. Ese fue nuestro gran hallazgo”.

El splicing alternativo es una etapa esencial de la expresión génica y responsable de aumentar la diversidad de versiones de una misma molécula (en este caso, la proteína). Las variaciones surgen de un único gen, pero presentan pequeñas diferencias en su estructura y función. Involucran modificaciones en el ARN (ácido ribonucleico) después de su transcripción a partir del ADN. Alteraciones en el patrón de splicing están relacionadas con el desarrollo de enfermedades genéticas y diversos tipos de tumores malignos.

“Desde que ingresé al grupo, hace diez años, he estudiado con especial atención el splicing alternativo. En este trabajo, logramos poner el foco en un mecanismo poco explorado en la práctica clínica, pero que tiene impacto en distintos frentes, incluida la respuesta a las terapias, como vimos en el caso de HER2. Abre los ojos a este mecanismo con miras, por ejemplo, al desarrollo de fármacos más específicos y de nuevas formas de diagnóstico”, afirma la investigadora del Sírio-Libanês Gabriela Der Agopian Guardia, primera autora del artículo.

Caminos

Los científicos trabajaron con 561 muestras primarias de cáncer de mama disponibles en The Cancer Genome Atlas (TCGA), un banco público de datos genómicos de tumores creado en Estados Unidos.

También evaluaron líneas celulares cultivadas en laboratorio, sensibles o resistentes a fármacos como el trastuzumab y a los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC, una clase de medicamento que transporta potentes quimioterápicos directamente a las células tumorales).

En los análisis, el grupo utilizó tecnologías avanzadas de lectura genética, lo que permitió detectar detalles invisibles en evaluaciones más comunes y, por ejemplo, llegar al mayor número de versiones de HER2 conocido hasta ahora.

Entre los casos de cáncer de mama, los tumores pueden presentar distintos niveles de expresión de la proteína HER2. Algunos tienen niveles elevados y se clasifican como HER2-positivos, indicados para terapias dirigidas específicas. Otros, con expresión más baja o ausente, se denominan HER2-low o HER2-zero, respectivamente, y pertenecen al grupo de tumores HER2-negativos, aunque algunos tratamientos más recientes, como los anticuerpos conjugados a fármacos, también han mostrado beneficios en estos casos.

En el caso de los tumores HER2-positivos, el tratamiento estándar actual combina quimioterapia con anticuerpos que bloquean las señales de crecimiento de la proteína. Con un costo promedio de R$ 40.000 por paciente, esta terapia puede provocar efectos secundarios como náuseas, diarrea y disminución de los glóbulos blancos.

El Instituto Nacional del Cáncer (Inca) señala que el cáncer de mama es uno de los tipos más frecuentes entre las mujeres en Brasil (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) y la principal causa de muerte por tumor en la población femenina. Para el año 2025 se estimaron 73.000 nuevos casos, siendo el Sudeste la región con mayor incidencia, según la publicación Control del cáncer de mama en Brasil: datos y cifras 2025, lanzada para conmemorar Octubre Rosa, el mes de concienciación y lucha contra la enfermedad.

Entre los próximos pasos del grupo de investigación se encuentra la ampliación de los análisis a otros tipos de cáncer, como el de pulmón —donde la proteína HER2 también puede estar involucrada y ya se utilizan fármacos similares—, además de la validación clínica de las hipótesis formuladas.

Los científicos pretenden investigar, por ejemplo, si el patrón de expresión de las isoformas de HER2 influye en la respuesta a los tratamientos en pacientes que ya han recibido terapias anti-HER2, especialmente los anticuerpos conjugados a fármacos (ADC).

El artículo Alternative splicing generates HER2 isoform diversity underlying antibody-drug conjugate resistance in breast cancer puede leerse en: genome.cshlp.org/content/35/9/1942.