Una investigación publicada en Nature revela un nuevo factor implicado en el control del gasto calórico

Científicos de la Universidad de Oxford y de la Universidad de Campinas descubrieron la presencia de un neuropéptido que opera en el sistema nervioso periférico −por lo tanto, fuera del cerebro− acelerando el metabolismo. Este hallazgo allana el camino hacia el diseño de tratamientos contra la obesidad más eficientes y más baratos

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Un equipo internacional de científicos descubrió un nuevo componente del sistema nervioso periférico que opera expandiendo el metabolismo energético en el organismo. Este hallazgo allana el camino rumbo al desarrollo de medicamentos más sencillos y más baratos destinados a controlar la obesidad y el aumento de peso sin depender de la cantidad de alimentos que se ingieren.

En un artículo publicado en la revista Nature, investigadores de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, y del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC) –financiado por la FAPESP y con sede en la Universidad de Campinas (Unicamp), en Brasil– describen dónde y de qué manera opera sobre el gasto energético y calórico a través del neuropéptido Y (NPY) este componente del sistema nervioso periférico.

El referido neurotransmisor, encargado por comunicar información entre neuronas en el cerebro, ha sido vastamente estudiado por los científicos en lo que atañe al sistema nervioso central, pero su actuación en los nervios periféricos (fuera del cerebro y de la médula espinal) y su capacidad para operar en las células de grasa (adipocitos), protegiendo así al organismo contra la obesidad, nunca se habían investigado.

“Debido a que este nuevo componente no opera en el cerebro sino en la periferia [el sistema nervioso periférico] del organismo, abre una nueva perspectiva con la mira puesta en el desarrollo de medicamentos que pueden ser más sencillos, más eficientes e incluso más baratos para tratar la obesidad. Sucede que a diferencia de los fármacos más recientes que se prescriben en el tratamiento contra la obesidad, que actúan en el cerebro, este nuevo enfoque terapéutico no requeriría de una gran molécula [medicamentos biológicos] ni mucho menos de la capacidad de superar la barrera [hematoencefálica] que protege al cerebro, cosa que simplifica y mucho el tema del acceso y el del desarrollo de un nuevo fármaco”, afirma Licio Velloso, investigador principal del OCRC y uno de los autores del artículo.

Es necesario explicar que el sistema nervioso periférico se divide en dos grandes grupos: el somático y el autónomo. El sistema nervioso somático regula los movimientos voluntarios y las sensaciones en la piel (tacto, frío y calor), en tanto que el otro es responsable de movimientos tales como los latidos cardíacos y la presión arterial, por ejemplo, que funcionan independientemente de la voluntad de los individuos.

El sistema nervioso autónomo también se divide en dos partes. Le compete al simpático preparar al organismo para las situaciones de alerta, combate o huida de una amenaza. Por eso comprende alteraciones tales como la aceleración de ritmo cardíaco y un mayor gasto energético. En tanto, el sistema nervioso parasimpático normaliza el funcionamiento de los órganos internos una vez que cesa la amenaza.

“En los libros de neuroanatomía, por ejemplo, se describe que el sistema nervioso simpático funciona mediante la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas. No obstante, en este trabajo se detectó que además de noradrenalina, estos nervios también expresan al neuropéptido Y, algo hasta ahora desconocido en esta parte del sistema nervioso. Cuando el NPY se encuentra activo en el hipotálamo, el individuo siente hambre. En tanto, en el sistema nervioso periférico, se detectó que el NPY realiza una acción contraria, al acelerar el metabolismo y, como consecuencia de ello, el gasto energético”, explica Velloso.

Metabolismo acelerado

Aparte de comprobar la existencia de este nuevo componente, los investigadores de Oxford demostraron que el NPY actúa en una tercera parte de los nervios simpáticos distribuidos por el cuerpo dándole impulso a la producción de nuevas células adiposas implicadas en la termogénesis (queman energía y producen calor).

A diferencia del tejido adiposo blanco, que almacena el exceso de calorías consumidas, los adipocitos marrones y beiges desempeñan un papel beneficioso desde el punto de vista metabólico, ya que emplean la grasa almacenada para liberar calor.

En el laboratorio de la investigadora Ana Domingos, en Oxford, los científicos descubrieron que la liberación del NPY en el sistema nervioso periférico transcurre en sinapsis que están en contacto con las células murales (ubicadas alrededor de los vasos sanguíneos infiltrados en los tejidos). “Una característica importante de las células murales consiste en que son precursoras de un tipo específico de tejido adiposo, el tejido adiposo marrón, esencial para regular el metabolismo”, le comenta Velloso a Agência FAPESP. “De esta forma, el equipo de investigadores de Oxford verificó que cuando los nervios se unen a las células murales mediante sinapsis, liberan NPY y activan la diferenciación de dichas células murales, que se transforman en precursoras del tejido adiposo marrón, algo sumamente importante en un mayor control metabólico.”

La última parte del estudio se concretó en el laboratorio de la Unicamp. Para caracterizar la acción del nuevo componente del sistema nervioso periférico, los investigadores utilizaron ratones genéticamente modificados para que no expresaran el neuropéptido Y en el sistema nervioso simpático.

“Observamos que esos animales se volvieron más obesos y afrontaban dificultades para mantener la temperatura corporal estable cuando se los exponía al frío [una baja capacidad termogênica]. También padecían trastornos metabólicos, como por ejemplo una predisposición a desarrollar diabetes. En tanto, los animales con NPY que comieron la misma cantidad de alimento que los otros exhibían una protección contra la obesidad”, comenta.

El centro versus la periferia

Una curiosidad que el grupo de científicos descubrió es que el NPY opera de un modo completamente distinto sobre el peso corporal cuando se encuentra en el sistema nervioso central y cuando está en el sistema nervioso periférico. Mientras que en el cerebro el NPY interfiere en la saciedad –al inducir el hambre–, en la periferia su relación es con el metabolismo energético, puesto que promueve la proliferación de células que queman grasas en lugar de almacenarlas.

“Ya se sabía que los adipocitos termogénicos pueden tener su origen en las células murales. También se sabía que las células murales pueden detectar la presencia del NPY, pues poseen un receptor para ese neuropéptido [la proteína NPYR1]. Pero lo que hemos logrado ahora demostrar por primera vez es que sin el NPY en el sistema periférico, los ratones se vuelven obesos: no porque coman más, sino porque queman menos grasas. Este mecanismo probablemente se generaliza a otros tipos de obesidad, pues nuestro estudio demostró que esos nervios productores de NPY se degeneran cuando se dispara la obesidad inducida por la alimentación”, informa Domingos.

Según la investigadora, el papel protector del NPY contra la obesidad que ahora se ha descubierto en los ratones suministra un mecanismo biológico que puede asociarse a una característica genética humana revelada recientemente por el Common Metabolic Diseases Knowledge Portal (CMDKP), una herramienta de datos financiada por la iniciativa Accelerating Medicines Partnership (AMP), de la Foundation for the National Institutes of Health (FNIH), un consorcio que apoya al laboratorio de Domingos en la Universidad de Oxford.

Esta herramienta, que cuantifica la participación de diversos genes en el surgimiento de enfermedades, indicó que el NPY está asociado a la obesidad humana, pero no a los patrones alimentarios alterados.

“Esto resulta bastante sorprendente, pues existen decenas de estudios que muestran las acciones del NPY en las neuronas del cerebro al promover la ingesta de alimentos, de allí su denominación como un estimulante del apetito [un péptido orexigénico]”, dice.

“¿Pero de qué manera las alteraciones en el NPY podrían paradójicamente estar asociadas a un índice de masa corporal [IMC] elevado en los humanos, aunque no a las alteraciones en sus patrones alimentarios? Nuestro estudio revela una posible explicación de ello, al sugerir que la disipación de energía puede cumplir un rol más crucial que el apetito en el mantenimiento del peso corporal en algunas personas, aunque no en la mayoría”, culmina diciendo Domingos.

A juicio de Velloso, este descubrimiento y la caracterización de este nuevo componente del sistema nervioso autónomo –que regula el metabolismo en la periferia del organismo– abren el camino hacia el desarrollo de nuevas terapias medicamentosas contra la obesidad.

“Se estima que una molécula –probablemente un ligando vinculado al receptor del neuropéptido Y– podría operar expandiendo el metabolismo, la quema de calorías, que es precisamente lo que descubrimos que hace el NPY en el sistema nervioso periférico”, afirma.

Puede leerse el artículo intitulado Sympathetic neuron derived NPY protects from obesity by sustaining the mural progenitors of thermogenic adipocytes en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41586-024-07863-6.