Develan el mecanismo que activa la producción de glucosa en el hígado en situaciones de estrés

Aparte de detallar la morfología de los nervios hepáticos, una investigación encabezada por científicos brasileños muestra que la elevación del azúcar obedece a la acción de una proteína llamada CREB.

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – En una investigación liderada por científicos brasileños, se ha descrito detalladamente la morfología de los nervios presentes en el hígado y de qué manera éstos controlan la producción de glucosa en situaciones de estrés del organismo. Este proceso, conocido con el nombre de gluconeogénesis hepática, es vital en el mantenimiento de la glucemia durante el ayuno y en momentos de alta demanda energética.

El referido estudio, publicado en la revista científica Metabolism, se concretó en ratones. Y demostró que, como respuesta al frío, los nervios simpáticos que liberan noradrenalina en el hígado ayudan a elevar el azúcar en la sangre al activar el proceso de producción de glucosa. En esta activación toman parte moléculas específicas –la proteína CREB y su activador CRTC2– poco estudiadas en ese contexto. 

La noradrenalina (o norepinefrina) es un neurotransmisor fundamental para la rápida respuesta del cuerpo humano ante situaciones de estrés o de peligro, al elevar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la liberación de la glucosa proveniente de las reservas de energía. En la actualidad, en la literatura científica disponible, los estudios sobre la regulación de la producción de glucosa en el hígado tienen como blanco en mayor medida la acción de las hormonas del páncreas y de las glándulas adrenales.

La comprensión de estos mecanismos resulta crucial para develar los procesos fisiológicos desordenados que provocan las enfermedades metabólicas, entre ellas la diabetes y la obesidad. Por este motivo, los hallazgos de la aludida investigación pueden abrir caminos hacia la concreción de nuevos estudios enfocados en el tema, especialmente en situaciones de alteraciones del sistema nervioso simpático tales como la hipertensión y la esteatosis (la acumulación de grasa) hepática. 

“La originalidad de nuestro trabajo consistió en demostrar que el sistema nervioso central puede controlar la acción de la CREB y activar nuevamente la producción hepática de glucosa en una situación de demanda energética a través de los nervios simpáticos. Describimos la anatomía de la inervación que llega al hígado empleando una metodología inédita en Brasil”, le explica a Agência FAPESP el profesor Luiz Carlos Navegantes, del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), autor corresponsal del artículo. 

Los investigadores aplicaron una técnica denominada 3DISCO (las siglas en inglés de three-dimensional imaging of solvent-cleared organs), un método histológico que dota a las muestras biológicas de una mayor transparencia mediante el empleo de una serie de solventes orgánicos, lo que permite entonces lograr imágenes tridimensionales con los nervios destacados. 

El trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de un Proyecto Temático y a través de las becas de maestría 19/26583-9 y 19/05900-6 y doctorado otorgadas al biólogo Henrique Jorge Novaes Morgan, primer autor del artículo, que ganó el Premio Álvaro Osório de Almeida, concedido por la Sociedad Brasileña de Fisiología en 2021. 

También participan en el estudio investigadores de la Universidad de Oxford (Reino Unido), del Instituto Francis Crick (Londres) y el profesor Marc Montminy, del Salk Institute for Biological Studies (Estados Unidos), quien “descubrió” la CREB y dilucidó su papel como reguladora del metabolismo energético, revelando potenciales blancos de medicamentos contra la resistencia a la insulina, la diabetes y la obesidad.

La metodología

Mediante el empleo del inmunomapeo en 3D, los científicos analizaron la distribución de los nervios simpáticos en el hígado de los ratones, y observaron una densa inervación compuesta por fibras nerviosas primarias espesas que se ramifican, pero que no llegan directamente a los hepatocitos (las células del hígado). 

Para investigar el papel fisiológico de esa inervación, los animales fueron expuestos a bajas temperaturas (4 °C) durante un máximo de 6 horas. El estrés provocado por el frío activó la acción de CREB/CRTC2 mediante una señal de calcio (Ca2+), de manera tal de asegurarles la provisión de glucosa a los músculos y ayudar a mantener el calor en los cuerpos de los roedores.

“Dando proseguimiento a los estudios pioneros del profesor Renato Hélios Migliorini, fundador de nuestro laboratorio, quien en la década de 1980 demostró que el sistema nervioso era capaz de activar la gluconeogénesis, necesitábamos entender qué sucedía a nivel molecular. Por eso analizamos animales de los cuales retiramos esa inervación del hígado a través de dos métodos –uno químico y uno quirúrgico– y en ratones transgénicos sin CRTC2. En esos casos, no hubo gluconeogénesis como respuesta al frío, es decir: sin los nervios o sin el coactivador de CREB, el roedor no logra producir glucosa en situaciones de estrés. Con estos resultados, estamos agregándole un nuevo componente a las investigaciones”, añade Navegantes. 

Puede leerse el artículo intitulado Hepatic noradrenergic innervation acts via CREB/CRTC2 to activate gluconeogenesis during cold en el siguiente enlace: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0026049524001677.