La infección con zika eleva el riesgo posterior de aparición de casos graves o internaciones por dengue

En el marco de una investigación liderada por científicos brasileños, se sugiere que el mecanismo de exacerbación de la enfermedad es distinto al que se registra en contaminaciones sucesivas únicamente con dengue. Este hallazgo constituye una pieza importante para la elaboración de una vacuna contra el zika

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Una investigación que contó con el liderazgo de científicos brasileños demuestra que la infección previa causada por el virus del Zika aumenta el riesgo de surgimiento de casos graves y de internaciones a causa del dengue contraído a continuación. Este descubrimiento se erige como una importante pieza en los estudios que apuntan hacia el desarrollo de una vacuna contra el zika.

Hasta ahora, la literatura científica destacaba que la segunda infección ocasionada por cualquier serotipo del dengue (actualmente existen cuatro serotipos conocidos) es predominantemente más grave que la primera, sin efectuar una correlación con la otra enfermedad.

Pero este nuevo trabajo, publicado en la revista científica PLOS Neglected Tropical Diseases, indica que el mecanismo que exacerba la infección con dengue después del zika es distinto. En casos de un segundo episodio de dengue, se registra un aumento de la carga viral, con concentraciones elevadas de citoquinas inflamatorias, cosa que no sucedió con el zika.

Los científicos detectaron otros marcadores que sugieren que el incremento de la gravedad sucede debido a la activación de los linfocitos T (que cumplen una función de auxiliares en la producción de anticuerpos). Es el llamado “pecado antigénico original”, que es cuando los linfocitos T producidos durante una infección anterior estimulan la producción de más linfocitos en el momento en que se produce una nueva infección. Como no son específicos para destruir al virus, terminan induciendo una producción descontrolada de citoquinas inflamatorias que atacan a las proteínas y provocan daños en los tejidos del organismo e incluso hemorragias.

En el estudio se analizaron muestras de 1.043 pacientes que tuvieron dengue en el año 2019, con confirmación de laboratorio, en la ciudad de São José do Rio Preto (interior del estado de São Paulo, Brasil). Y se investigaron infecciones previas causadas por zika y dengue.

El referido municipio paulista es considerado un área hiperendémica, con características geoclimáticas que favorecen la circulación de los arbovirus (causantes de ambas enfermedades) durante todo el año. Las mayores epidemias informadas en la ciudad ocurrieron en 2010, 2013, 2015, 2016 y 2019, cuando hubo un récord de casos con la recirculación del serotipo 2 del dengue.

“Observamos que el caso previo con dengue en este estudio no constituyó un factor de riesgo para el agravamiento, pues estimamos que los pacientes cursaban la tercera o incluso la cuarta infección. En tanto, la infección previa con zika sí se erigió como un factor importante y agravante en un segundo episodio de dengue. Por eso sugerimos la existencia de nuevos mecanismos y así es como vamos renovando el conocimiento de la historia natural de la enfermedad”, le dice a Agência FAPESP la médica infectóloga Cássia Fernanda Estofolete, de la Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto –Famerp y autora principal del artículo.

El trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de una ayuda de investigación otorgada a Estofolete, de una beca posdoctoral concedida a Alice Freitas Versiani y de un Proyecto Temático a cargo del profesor de la Famerp Maurício Lacerda Nogueira, autor corresponsal del artículo.

“Los resultados que obtuvimos corroboran los obtenidos en un estudio anterior realizado en Nicaragua con niños que tuvieron zika. Posteriormente, cuando esos mismos chicos tuvieron dengue, el riesgo de transformarse en casos graves se incrementó. Demostramos que esto sucede con adultos también en Brasil. Y el segundo hallazgo indica que la ADE [las siglas en inglés de antibody-dependent enhancement o amplificación de la infección dependiente de anticuerpos] no es clásica. Esto genera un cuestionamiento sobre el tipo de vacuna contra el zika que ha de aplicarse y cuál es el mejor momento. ¿Se la debería aplicar junto con la vacuna del dengue para no generar esa situación de una después de la otra, por ejemplo? Son posibilidades con miras a entender cómo prescribirlas. Pero en Brasil aún sigue siendo más importante vacunar primero contra el dengue, debido a la cantidad de casos”, explica Lacerda Nogueira.

La ADE a la que el profesor hace referencia ocurre cuando los anticuerpos elaborados durante una infección anterior, en lugar de neutralizar completamente a un virus en la infección subsiguiente, terminan por facilitarle el ingreso a las células del organismo, con el consiguiente agravamiento de la infección.

Las notificaciones

En 2023, Brasil superaba la cantidad de casos de dengue del año anterior en el mes de noviembre, con 1.372.000 registros, notificaciones entre las cuales 1.000.000 se confirmaron de enero a julio (de acuerdo con el último boletín disponible). São Paulo y Minas Gerais son los estados más afectados, de acuerdo con el Ministerio de Salud nacional.

Con relación al zika, las últimas cifras de Brasil referentes a 2023 señalaban 4.773 casos probables, de los cuales 1.725 habían sido confirmados, con los estados de Bahía y de Rio Grande do Norte con la mayor cantidad de registros. Los epidemiólogos apuntan que en general existe un subregistro de los casos de arbovirosis, ya sea a causa de la dificultad de detectarlos o porque los síntomas pueden ser leves y la gente ni siquiera se acerca a los servicios de salud.

En 2016, cuando el mundo afrontó brotes de esta enfermedad, Brasil registró más de 1.500.000 de los 2.380.000 casos confirmados en toda América. En 2019, América del Sur atravesó una epidemia de dengue con más de 3.130.000 casos notificados, cuatro años después del surgimiento del virus del Zika (ZIKV, del género Flavivirus) en el continente.

En marzo de 2023, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) de Brasil aprobó una vacuna contra el dengue de un fabricante japonés que actualmente se encuentra disponible en la red particular de salud. El Instituto Butantan también está desarrollando un inmunógeno. En tanto, para el zika existen estudios en curso, pero en etapas anteriores.

Aparte de ser transmitidas por el mismo mosquito (Aedes aegypti), ambas enfermedades presentan síntomas similares, lo que suele dificultar el diagnóstico. El dengue es más grave, pues además de causar fiebre, dolores en el cuerpo y de cabeza, manchas en la piel e indisposición, puede provocar hemorragias y llevar a la muerte.

El zika, en tanto, provoca síntomas más leves, pero causa serios problemas en mujeres embarazadas y en sus bebés, como en el caso de la microcefalia, y también puede estar relacionado con un síndrome neurológico que causa parálisis: el síndrome de Guillain-Barré.

Los especialistas vienen haciendo hincapié en que las temperaturas más altas, producto de los cambios climáticos, están haciendo que las enfermedades que transmite el mosquito Aedes proliferen incluso en áreas más frías. Asimismo, la deforestación hace su aporte para agravar el cuadro, ya que los bosques ricos en biodiversidad tienden a inhibir la propagación del mosquito transmisor, debido a la existencia de una mayor cantidad de predadores de la especie.

El método

Las muestras de pacientes con infección confirmada se analizaron con relación al historial referente a los virus del dengue y del zika mediante un ensayo inmunoenzimático (de tipo Elisa) desarrollado en colaboración con el investigador Lee Gehrke, del Instituto de Tecnología de Massachusetts (Estados Unidos). Dicho ensayo se pensó específicamente para eliminar la reactividad cruzada entre Flavivirus observada en los kits comerciales disponibles en el mercado.

Los análisis demostraron que los pacientes con historial de infección causada por el virus del Zika estaban sujetos a un riesgo 2,34 veces mayor de desarrollar las formas graves del dengue y a un riesgo 3,39 veces mayor de internación en comparación con los del grupo de control (personas sin historial de dengue o zika). Asimismo, los pacientes con edades superiores a los 59 años también exhibieron un mayor riesgo.

El grupo que coordina el profesor Lacerda Nogueira estudia desde hace años el tema, y en 2021 publicó un trabajo en el que demostró que la infección previa con dengue no eleva el riesgo de que una mujer embarazada infectada con zika dé a luz a un bebé con microcefalia (lea más en: agencia.fapesp.br/36386).

Estofolete ha iniciado ahora una nueva etapa de la investigación, al ampliar las muestras con casos de 2022, con un serotipo distinto. “La idea no es únicamente responder al respecto de la gravedad, sino también saber si este mecanismo detectado es igual para todos los serotipos del dengue, pues esto tiene otras influencias, incluso con relación a los mecanismos relacionales. Tenemos poco conocimiento acumulado sobre la vacuna del zika”, afirma la infectóloga.

Puede leerse el artículo intitulado Influence of previous Zika virus infection on acute dengue episode en el siguiente enlace: journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0011710.