Dos compuestos antiinflamatorios pueden acelerar la recuperación del COVID-19

Un anticuerpo monoclonal puesto a prueba por investigadores de la Universidad de São Paulo y un fármaco experimental aplicado por científicos de la Universidad de Pensilvania a pacientes en Italia generaron una rápida mejoría de la función respiratoria en enfermos internados en estado grave

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – Dos estudios clínicos independientes, uno a cargo de investigadores del Centro de Terapia Celular (CTC), en el estado de São Paulo (Brasil), con el anticuerpo monoclonal eculizumab, y otro de científicos de la Universidad de la Pensilvania (Estados Unidos) con un fármaco experimental llamado AMY-101, muestran un efecto antiinflamatorio importante que puede acelerar la recuperación de pacientes con COVID-19 en estado grave. Los resultados de ambas investigaciones –cuyo objetivo consistía en comparar el potencial terapéutico de los mencionados compuestos– se dieron a conocer en un artículo publicado en la revista Clinical Immunology.

Los dos medicamentos se administraron por separado. El anticuerpo monoclonal, que ya se aplica en el tratamiento de enfermedades hematológicas, se probó con pacientes del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP). En tanto, el candidato a fármaco desarrollado por la farmacéutica estadounidense Amynda se les aplicó a pacientes de un hospital de Milán, en Italia. Ambos arrojaron resultados prometedores, pero como la molécula AMY-101 es más barata y mostró un rendimiento aún mejor en el ensayo clínico, los dos grupos de investigación consideran probarla en un grupo mayor de pacientes en Brasil.

“Ambos compuestos generaron una respuesta antiinflamatoria robusta que culminó en una recuperación bastante rápida de la función respiratoria de los pacientes”, declara a Agência FAPESP Rodrigo Calado, coordinador del estudio en el Hospital de Clínicas de la FMRP-USP e integrante del CTC, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP con sede en el Hemocentro de dicho hospital.

Los investigadores constataron que los beneficios terapéuticos del eculizumab y de la molécula AMY-101 son producto de la inhibición de una cadena de proteínas de la sangre responsables de la respuesta inmunológica denominada sistema del complemento.

La activación persistente y descontrolada del sistema del complemento es la responsable de la respuesta inflamatoria exacerbada a la infección por el SARS-CoV-2, caracterizada por un aumento sistémico de citoquinas proinflamatorias conocido como “tempestad de citoquinas”.

El sistema del complemento, incapaz de impedir a infección viral de las células, entra en una espiral de activación descontrolada y continua que lleva a una infiltración masiva de monocitos y neutrófilos en los tejidos infectados. Este cuadro deriva en daños inflamatorios persistentes en las paredes de los vasos que circundan a múltiples órganos vitales, y provoca lesiones microvasculares extendidas y trombosis, culminando en la falencia de múltiples órganos.

“Estudios anteriores ya apuntaban hacia el uso de inhibidores del complemento como una estrategia terapéutica prometedora para mejorar la tromboinflamación en pacientes con COVID-19, y existían informes de casos con resultados positivos. Pero no se había dilucidado la acción y ni se había evaluado la eficacia de medicamentos ya aplicados en el tratamiento de enfermedades hematológicas provocadas por alteraciones en el complemento, como el eculizumab, y candidatos a fármacos con esa función, a ejemplo del AMY-101”, afirma Calado.

Con el objetivo de avanzar en tal sentido, los investigadores realizaron dos estudios clínicos para comparar la eficacia biológica del eculizumab con la del péptido sintético AMY-101 en pequeños grupos independientes de pacientes acometidos por COVID-19 en estado grave.

A diez pacientes internados en el Hospital de Clínicas de la FMRP-USP con edades entre 18 y 80 años se les aplicó una vez por semana durante el período de internación una dosis de 900 mg de eculizumab, que inhibe la acción de la proteína C5 del sistema del complemento. A otros tres pacientes internados en un hospital en Milán, en Italia, se les aplicó durante la internación una dosis semanal de 5 mg de AMY-101, un fármaco desarrollado para inhibir a la proteína C3 del sistema del complemento. Juntas, las proteínas C3 y C5 desempeñan las actividades más importantes en el sistema del complemento.

Los resultados de los análisis de las respuestas clínicas indicaron que el eculizumab y el AMY-101 provocaron una respuesta antiinflamatoria robusta, que se vio reflejada en una declinación pronunciada de los niveles de proteína C reactiva (CRP) e interleuquina 6 (IL-6), que se asoció a una mejoría acentuada de la función pulmonar de los pacientes.

La inhibición de la proteína C3 con la molécula AMY-101 generó un control terapéutico más amplio, caracterizado por la recuperación más rápida de los linfocitos, la declinación pronunciada de la cantidad de neutrófilos y una mayor atenuación de la tromboinflamación inducida por la respuesta inflamatoria exacerbada a la infección causada por el SARS-CoV-2.

“Los resultados de los ensayos clínicos muestran que la inhibición de componentes del sistema del complemento genera una disminución bastante intensa de la inflamación”, afirma Calado.

Un nuevo estudio clínico

En razón de los resultados prometedores de ambos ensayos clínicos, los investigadores del CTC y de la Universidad de Pensilvania están planeando realizar un estudio clínico de fase III con la participación de más de 100 pacientes con COVID-19 en estado grave. Se tratará a los pacientes solamente con AMY-101, con el fin de evaluar de manera más amplia la eficacia de esta molécula.

Este estudio se llevará a cabo en el Hospital de Clínicas de la FMRP-USP y probablemente participarán otras instituciones de investigación científica de Brasil. “Una de las ventajas del AMY-101 reside en que su costo es mucho menor que el del eculizumab, que es un medicamento más caro”, compara Calado.

Puede leerse el artículo intitulado Complement C3 vs C5 inhibition in severe COVID-19: early clinical findings reveal differential biological efficacy (DOI: 10.1016/j.clim.2020.108598), de Dimitrios C. Mastellos, Bruno G. P. Pires da Silva, Benedito A. L. Fonseca, Natasha P. Fonseca, Maria A. Martins, Sara Mastaglio, Annalisa Ruggeri, Marina Sironi, Peter Rader Macher, Akrivi Chrysanthopoulou, Panagiotis Skendros, Konstantinos Ritis, Ilenia Manfra, Simona Iacobelli, Markus Huber-Lang, Bo Nilsson, Despina Yancopoulou, E. Sander Connolly, Cecilia Garlanda, Fabio Ciceri, Antonio M. Risitano, Rodrigo T. Calado y John D. Lambris, en la revista Clinical Immunology, en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620307580.