Grupo da USP avalia efeito da neuromodulação não invasiva no tratamento da obesidade

Resultados de ensaio clínico publicados na revista Appetite revelam que a estimulação transcraniana por corrente contínua pode reduzir ou aumentar o apetite dependendo do perfil genotípico do paciente

Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Uma das alternativas que têm sido testadas no tratamento da obesidade é a neuromodulação cerebral não invasiva por uma técnica conhecida como estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS, na sigla em inglês). Estudos feitos até o momento indicam que o método de fato contribui para reduzir o apetite, a ingestão alimentar e o peso corporal, mas apenas em parte dos voluntários.

Novos dados publicados por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) na revista Appetite ajudam a entender o motivo de tamanha variabilidade na resposta a esse tratamento.

“O perfil genético do paciente – particularmente as variações em um gene conhecido como COMT – parece ser um fator determinante para o resultado”, disse à Agência FAPESP Priscila Giacomo Fassini, primeira autora do artigo.

Durante seu pós-doutorado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), Fassini conduziu – com apoio da FAPESP – um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado para testar a eficácia da tDCS na redução do apetite e do peso. Nesse tipo de estudo, considerado padrão-ouro na avaliação de novas terapias, os voluntários são divididos aleatoriamente em dois grupos e nem mesmo os pesquisadores sabem antecipadamente quem de fato recebeu a intervenção ou apenas placebo. O trabalho foi supervisionado pela professora do Departamento de Clínica Médica Vivian Marques Miguel Suen.

A estimulação transcraniana por corrente contínua é feita por dois eletrodos (cátodo e ânodo) posicionados no couro cabeludo e ligados a um pequeno equipamento portátil capaz de gerar uma corrente galvânica que altera a atividade elétrica cerebral da área de interesse. No caso da obesidade, o objetivo é modular a excitabilidade dos neurônios localizados no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo.

“Usamos em nosso ensaio uma corrente de apenas 2 miliamperes – tão baixa que nem é percebida pelos pacientes. Os membros do grupo placebo passavam pelos mesmos procedimentos, porém, recebiam uma corrente não ativa”, contou a pesquisadora.

Partindo de uma base inicial com quase 9 mil voluntários, o grupo selecionou 38 mulheres, com idades entre 20 e 40 anos, para participar das quatro fases do ensaio clínico. Todas tinham índice de massa corporal (IMC) entre 30 e 35, considerado como obesidade grau 1. Foram selecionadas apenas mulheres com o objetivo de reduzir a variabilidade de resultados e, assim, aumentar o poder do estudo.

“Os critérios de inclusão foram bastante rigorosos. Excluímos usuários de medicamentos e portadores de doenças que poderiam influenciar nos resultados. Além disso, como a terceira fase do estudo envolvia internação hospitalar durante duas semanas, nem todos os interessados tinham disponibilidade para participar”, disse Fassini.

Ao todo, as voluntárias selecionadas receberam 17 sessões de 30 minutos de tDCS ao longo de um mês e tiveram o apetite e o peso monitorados durante seis meses. Segundo Fassini, pesquisas anteriores haviam investigado apenas os efeitos imediatos da estimulação transcraniana no apetite, com um número menor de sessões e sem um período de seguimento.

O papel da dopamina

Na primeira fase do ensaio clínico, as voluntárias receberam uma única sessão de tDCS e, logo em seguida, foram submetidas a testes de desempenho da memória de trabalho, que permite o armazenamento temporário de informações visando o cumprimento de tarefas específicas. Segundo Fassini, o objetivo era confirmar se a região correta do cérebro estava sendo estimulada, pois o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo está relacionado tanto à memória de trabalho como à regulação do apetite. Em ambos os casos, há evidências de que o efeito da neuromodulação é mediado pela liberação de dopamina, uma das substâncias produzidas pelos neurônios (neurotransmissores).

“A dopamina desempenha um papel fundamental na regulação da recompensa alimentar, alimentação e peso corporal. Está bem estabelecido na literatura científica que alimentos apetitosos ativam o sistema de recompensa do cérebro, contribuindo para a liberação de dopamina. Ao que tudo indica, a neuromodulação é capaz de mimetizar esse efeito”, disse a pesquisadora.

Nas duas semanas seguintes, as voluntárias receberam outras 10 sessões de tDCS pela manhã (uma vez ao dia, de segunda a sexta-feira), podendo retomar a rotina normal após a intervenção. Já na terceira fase, foram internadas por duas semanas e submetidas a uma dieta hipocalórica individualizada e supervisionada, com redução de 30% da ingestão energética. Paralelamente, receberam mais seis sessões de tDCS em dias alternados (segundas, quartas e sextas-feiras).

A quarta etapa da pesquisa consistiu no acompanhamento do peso e do apetite durante os seis meses seguintes ao término da intervenção. O efeito sobre o apetite – durante e após o período de neuromodulação – foi medido por meio de escalas padronizadas para avaliação da fome, da saciedade, do desejo de comer e do consumo de alimentos.

Ilustração: Fábio Otubo

Desvendando os resultados

Após concluir toda a coleta de dados no Brasil, Fassini seguiu, com apoio da FAPESP, para um estágio de pesquisa na Harvard Medical School, nos Estados Unidos. Sob a supervisão do professor Miguel Alonso-Alonso – um dos pioneiros nos estudos com tDCS em obesidade – foi feita a análise dos resultados. Também participaram Júlio Sérgio Marchini (FMRP-USP), Sai Krupa Das (Tufts University, Estados Unidos) e Greta Magerowski (Harvard Medical School).

Com base em amostras de sangue coletadas na primeira fase do ensaio, o material genético das voluntárias foi sequenciado. Como já se conhecia a importância da dopamina para o mecanismo de ação da tDCS, o grupo decidiu investigar, nas voluntárias, a presença de formas variantes (polimorfismos) do gene COMT, responsável por codificar uma enzima – a catecol o-metiltransferase – que participa do processo de degradação desse neurotransmissor no córtex pré-frontal.

“Estudos anteriores haviam mostrado que um polimorfismo conhecido como Valina158Metionina [Val158Met] afeta a atividade da enzima, tornando-a menos eficaz para degradar a dopamina. Ou seja, em pessoas com essa variante do gene COMT, a disponibilidade de dopamina extracelular no córtex pré-frontal é maior”, disse Fassini.

De fato, os dados mostraram que as únicas participantes que apresentaram uma redução significativa do apetite ao longo do tempo foram as portadoras do alelo Met do gene COMT que receberam neuromodulação ativa. “Elas respondem melhor ao tratamento pela maior disponibilidade de dopamina, exibindo níveis mais baixos de fome, menor desejo de comer e menor consumo de alimentos ao longo do tempo”, disse Fassini.

Para a pesquisadora, porém, a descoberta mais notável do ensaio clínico foi o efeito paradoxal observado nas voluntárias que não tinham o alelo Met do gene COMT. Ou seja, nessas mulheres, a tDCS teve o efeito oposto ao esperado, aumentando a fome, o desejo de comer e o consumo alimentar durante toda a intervenção.

“Esse efeito paradoxal foi observado em avaliações repetidas e estava presente 23 horas após a administração da sessão de tDCS, e não de forma aguda. Os mecanismos potenciais subjacentes ainda não são claros”, comentou Fassini.

Os resultados também mostraram uma correlação entre o desempenho nos testes de memória de trabalho da fase 1 com a mudança de apetite de uma maneira dependente do genótipo COMT. “Melhorias de velocidade durante a tarefa de memória previram aumento de apetite em indivíduos portadores do alelo Met e redução de apetite em não portadores”, disse.

O efeito do tratamento sobre o peso corporal das participantes ainda está sendo analisado e será tema de um artigo a ser publicado em breve. “Não observamos muita diferença entre os grupos até o fim da intervenção, o que era esperado, pois todas passaram por dieta supervisionada. Contudo, estamos notando diferenças em relação à manutenção do peso nos seis meses de acompanhamento”, contou Fassini.

O grupo da FMRP-USP continua a acompanhar as voluntárias e, em breve, o estudo completará um ano.

“Esses primeiros resultados já ajudam a entender por que somente algumas pessoas respondem ao tratamento com tDCS. Vimos que diferenças genotípicas afetam a disponibilidade de dopamina e interferem totalmente no efeito da técnica. É possível que existam outros fatores, que ainda precisam ser investigados em estudos futuros”, disse Fassini.

Outra questão a ser respondida é se as alterações no funcionamento cerebral induzidas pela neuromodulação permanecem no longo prazo e alteram a plasticidade cerebral (a forma como o cérebro se organiza) de forma definitiva. Segundo a pesquisadora, esse tipo de conhecimento é fundamental para que a técnica possa ser prescrita com segurança e eficácia no tratamento da obesidade.

Embora ainda seja considerada experimental nesse contexto, a tDCS já tem sido usada na prática clínica para o tratamento de condições neuropsiquiátricas, como depressão e esquizofrenia. O método é considerado seguro e não tem efeitos colaterais conhecidos.

O artigo Appetite effects of prefrontal stimulation depend on COMT Val158Met polymorphism: A randomized clinical trial, de Priscila Giacomo Fassini, Sai Krupa Das, Vivian Marques Miguel Suen, Greta Magerowski, Júlio Sérgio Marchini, Wilson Araújo da Silva Junior, Shen Changyu e Miguel Alonso-Alonso, pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0195666319302193?via%3Dihub.