Validan en Brasil un método para detectar la acumulación de un péptido ligado al alzhéimer

Una técnica de medicina nuclear y otros análisis establece una distinción precisa entre esta afección y otras demencias neurodegenerativas. El empleo clínico del test aún no ha sido habilitado

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños validaron una metodología con la cual se puede mapear la acumulación de péptidos β-amiloides en el cerebro humano mediante tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés). En pacientes con alzhéimer, dichos péptidos se agrupan en forma anómala y promueven la agregación de placas en la corteza cerebral.

Esta metodología, aliada a otros análisis, constituye una herramienta importante para diferenciar casos de la enfermedad de Alzheimer con respecto a otras demencias degenerativas. Si bien ya se la ha probado en voluntarios, aún no está habilitada para su uso en la rutina clínica.

En este estudio, producto de un Proyecto Temático que contó con el apoyo de la FAPESP, el equipo de científico validó la metodología de producción de un radiofármaco.

Dicho radiofármaco, denominado “compuesto B de Pittsburgh” (en sus siglas ¹¹C-PiB), actúa como un marcador de la acumulación de péptido β-amiloide en el cerebro humano. Se lo desarrolló en la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos, y es un producto sin patente y con comercialización limitada, sobre todo porque tiene una vida media física sumamente corta: hace uso de un radioisótopo (carbono-11) para marcar la molécula.

“Durante el proyecto de investigación, fue posible producir el radiofármaco en Brasil, puesto que ya se lo utilizaba en grandes centros de investigación del exterior. Aparte de lograr validar la metodología, realizamos pruebas preclínicas en animales y, acto seguido, se la aplicó en pacientes voluntarios”, dijo Geraldo Busatto Filho, coordinador del Laboratorio de Neuroimágenes en Psiquiatría (LIM21) del Hospital de Clínicas, dependiente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), y coordinador del Proyecto Temático.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia neurodegenerativa en ancianos, y es responsable por alrededor del 70% de los casos. Con todo, su diagnóstico resulta aún complejo y en ocasiones tardío: se concreta por exclusión de otras causas de demencia. Sucede que los procesos neurodegenerativos que caracterizan a la enfermedad comienzan años antes de que surjan los primeros síntomas, tales como la pérdida de memoria y la dificultad para seguir conversaciones más complejas o para resolver problemas.

De acuerdo con los investigadores, la validación de marcadores –como el ¹¹C-PiB– tienen potencial como para viabilizar el diagnóstico precoz y más preciso, aparte de brindar una nueva perspectiva para la enfermedad, lo cual hará posible que en el futuro se pongan a prueba nuevos tratamientos.

Valen más que mil palabras

Tras validar en Brasil la metodología de detección de placas amiloides en el cerebro, los científicos utilizaron un software para generar “mapas cerebrales estadísticos”. Esos gráficos muestran la comparación de los promedios de 17 voluntarios con sospecha de alzhéimer con las de otros 19 ancianos sanos (el grupo de control). Los resultados y la validación de la metodología aparecen descritos en un artículo publicado en la Revista Brasileira de Psiquiatria – RBP.

“Con el mapa estadístico, es posible detectar fácilmente la acumulación de placas amiloides en el grupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer cuando se lo compara con el grupo de voluntarios sanos. Las áreas de la corteza aparecen claramente diferenciadas. Los mapas estadísticos constituyen aquellas imágenes que valen más que mil palabras”, dijo Busatto.

Este Proyecto Temático se llevó adelante en la FM-USP y participaron en él, aparte del LIM21, los grupos del Centro de Medicina Nuclear, encabezado por Carlos Alberto Buchpiguel, el grupo de Neurología Cognitiva y del Comportamiento del Hospital de Clínicas de la FM-USP, liderado por Ricardo Nitrini, y el grupo de los Consultorios Externos de Psiquiatría Geriátrica del Laboratorio de Neurociencias (LIM27) del Instituto de Psiquiatría de la FM-USP, al mando de Orestes Forlenz.

Todo cronometrado

Al igual que la elaboración del radiofármaco, la realización del examen en pacientes voluntarios no constituye precisamente una de las tareas más fáciles. Sucede que el producto está marcado con un isótopo radiactivo (carbono-11), que tiene una vida media física de tan sólo 20 minutos. Cuando el isótopo decae, emite dos rayos gamma y forma la imagen de las placas amiloides en el aparato de tomografía por emisión de positrones.

En el estudio con voluntarios, el equipo de tomografía quedó ubicado cerca (en el mismo edificio) del ciclotrón –que produce el isótopo de carbono– y de la unidad productora del PiB, que se elabora para cada paciente en forma personalizada.

“Se inyecta el radiofármaco en las venas de pacientes y funciona como un marcador que se une temporalmente a las proteínas amiloides agrupadas en la corteza cerebral hasta que desaparece por completo. El registro de la emisión de rayos gamma mediante el empleo del aparato de tomografía PET hace posible la construcción de la imagen en la cual las placas amiloides del cerebro del paciente pueden verse en forma tridimensional. Tal como se ve, se requiere contar con toda una logística para que el test se concrete antes de que el radiofármaco desaparezca”, dijo Buchpiguel.

Aparte del estudio ya publicado, los investigadores están comparando también el resultado del examen realizado en 120 individuos divididos en tres grupos: pacientes diagnosticados con enfermedad de Alzheimer, ancianos sanos y ancianos con un ligero compromiso cognitivo.

Múltiples exámenes

Cabe recordar que el mapeo cerebral con el radiofármaco ¹¹C-PiB no puede considerarse por sí solo como un diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, ni tampoco como un indicador de su gravedad. El mismo sirve para diferenciar casos de Alzheimer de otras demencias.

“Si un paciente sano se somete a este examen y da positivo (lo cual indica la existencia de placas amiloides en su cerebro), no significa que saldrá con el diagnóstico de Alzheimer. Sus síntomas deben evaluarse en asociación con las imágenes”, dijo Daniele de Paula Faria, investigadora del Laboratorio de Medicina Nuclear (LIM43) del Hospital de Clínicas de la FM-USP, quien también participó en la coordinación del estudio.

De acuerdo con Busatto, la validación del examen en Brasil coincide con un momento clave de esta área de la neurociencia en el panorama mundial y ubica al grupo de investigadores de la FM-USP en una posición ventajosa para la realización de estudios sobre la enfermedad de Alzheimer.

“En 2018, el National Institute of Aging y la Alzheimer's Association implementaron en Estados Unidos una actualización de las directrices con fines de investigación que apuntan a diagnosticar diferentes estadios de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad deja de diagnosticarse únicamente con base en el conjunto de síntomas y signos de demencia y pasa a definirse también de acuerdo con la detección de las alteraciones patológicas cerebrales más características del cuadro, ya sea mediante exámenes del cerebro de los pacientes luego de su muerte o con nuevos biomarcadores evaluados en vida”, dijo.

Busatto afirma que el examen de PET para la evaluación de placas amiloides en la corteza cerebral constituye uno de esos biomarcadores y, en este nuevo escenario, el mismo se consolida como uno de los instrumentos de investigación más importantes para definir si una persona tiene o no tiene alteraciones patológicas de Alzheimer. “En países con acceso a la tecnología, este examen ha quedado asociado a los criterios clínicos y neuropsicológicos que se aplican en la detección de síntomas demenciales y déficits cognitivos. La combinación de pruebas refuerza la hipótesis diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer y descarta otras causas de demencia”, dijo.

De acuerdo con Busatto, en los diagnósticos basados únicamente en síntomas, hay errores en al menos el 30% de los casos. “Sin embargo, los estudios están demostrando que, de ponerse a disposición este tipo de exámenes en una clínica de memoria, cambiará el diagnóstico de una parte de los pacientes. Esto es algo que puede ser sumamente importante en términos de salud pública en el futuro”, sostuvo el investigador.

Pruebas conjuntas

En el marco del Proyecto Temático, el grupo de científicos también trabajó con exámenes de PET mediante el empleo de otro biomarcador: el fluorodesoxiglucosa (FDG). Este radiofármaco, marcado con el isótopo flúor-18 (¹⁸F-FDG), sirve para efectuar el mapeo del metabolismo de la glucosa en el cerebro. A diferencia del que se emplea para la placa amiloide, éste funciona como marcador de la actividad neural.

Este examen, aprobado hace ya muchos años, también refuerza el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. “Logra verificar la evolución y la gravedad del compromiso cerebral en la enfermedad de Alzheimer. Y también ayuda en la diferenciación entre la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia”, dijo Buchpiguel.

De acuerdo con el investigador, una señal típica del compromiso neuronal de la enfermedad de Alzheimer consiste en la pérdida de capacidad de las células cerebrales para metabolizar la glucosa, como reflejo de la disminución de su actividad funcional. “Con el ¹⁸F-FDG, es posible obtener imágenes que identifican las áreas del cerebro donde ha habido alteraciones en la captación y en la concentración del ¹⁸F-FDG, es decir, zonas en los cuales las células neurales han dejado de funcionar o que su funcionamiento ha disminuido, aunque se encuentran presentes”, dijo Buchpiguel.

El examen con ¹¹C-PiB para el mapeo de placas amiloides detecta alteraciones neuropatológicas consideradas características de la enfermedad de Alzheimer y, de acuerdo con los investigadores, puede hacer posible la detección más precoz de la sedimentación de estas placas.

En tanto, el examen metabólico (PET ¹⁸F-FDG) es un marcador de las alteraciones de neurodegeneración que generalmente acompañan al comienzo de las dificultades cognitivas. Cuanto más progresan los síntomas, mayor es el déficit de metabolismo de la glucosa en las regiones cerebrales comprometidas por la enfermedad de Alzheimer.

En el estudio que se realizó en el marco del Proyecto Temático, cada individuo investigado se sometió a exámenes de resonancia magnética, que se sumaron a los exámenes de PET para el mapeo de placas amiloides (PET ¹¹C-PiB) y ¹⁸F-FDG. De este modo, el grupo creó uno de los primeros y más amplios bancos de datos de ancianos evaluados con PiB-PET y otros marcadores de neuroimágenes recabados en un mismo polo de investigación de América Latina.

“Aparte de las evaluaciones clínicas y cognitivas, el banco de datos cuenta con lo que denominamos protocolo de neuroimágenes multimodales. Sucede que en los tres grupos aplicamos exámenes de resonancia magnética que se suman a las evaluaciones de PET. Recabamos así una gama de datos que nos permite efectuar diversas comparaciones entre las diferentes informaciones referentes a la estructura y al funcionamiento cerebral. Tendremos bastante trabajo por delante”, dijo Busatto.

El llamado protocolo multimodal de resonancia magnética, ejecutado en el marco de la colaboración con el Laboratorio de Neurorradiología (LIM44) del Hospital de Clínicas de la FM-USP, permitirá la evaluación del volumen de las distintas regiones cerebrales, la búsqueda de pequeñas lesiones vasculares, la observación de la integridad de los haces de sustancia blanca y también la conectividad funcional (la forma de organización del cerebro en su funcionamiento de grandes redes).

“Estamos estableciendo correlaciones entre marcadores, datos clínicos e imágenes cerebrales en los mismos pacientes de la investigación. Este estudio de marcadores complementarios entre sí puede ayudarnos a saber hasta qué punto los pacientes con compromiso cognitivo leve constituyen potenciales convertidores a la enfermedad de Alzheimer, amén de aportar información acerca de las distintas fases de la evolución de la enfermedad”, dijo Buchpiguel.