Genética para explicar la susceptibilidad de los bebés al virus del Zika

Los resultados de una investigación con gemelos expuestos al virus durante la gestación, realizada en el Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre, en Brasil, se publicaron en Nature Communications

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Microcefalia, calcificaciones cerebrales, alteraciones esqueléticas y deficiencia auditiva y visual. Éstos son algunos de los perjuicios que puede provocar el virus del Zika en los bebés hijos de madres infectadas durante la gestación. 

No obstante, dichos defectos se observan en tan sólo entre el 6% y el 12% de los casos, hecho que llevó a los científicos a sospechar que otros factores, al margen de la infección viral, estarían asociados al desarrollo de este síndrome congénito. 

Un nuevo estudio, publicado el pasado 2 de febrero en la revista Nature Communications, aporta fuertes evidencias de que la mayor susceptibilidad al virus que se observa en algunos bebés tiene un origen genético.

“Estudiamos pares de gemelos discordantes, esto es, casos en los cuales tan sólo uno de los hermanos estuvo afectado por el virus, aunque ambos habían estado expuestos al mismo igualmente durante la gestación. En laboratorio, observamos que en las células progenitoras neurales de los afectados había alrededor de 60 genes con expresión diferenciada”, dijo Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) y una de las coordinadoras de la investigación.

La mayor parte del trabajo se llevó a cabo en el Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP y con sede en la USP. Participaron en el mismo científicos del Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales (CNPEM), de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), del Instituto Butantan, del Hospital Albert Einstein, del Instituto de Química de la USP y de las universidades federales de Paraíba (UFPB), Rio Grande do Norte (UFRN) y Pernambuco (UFPE), entre otros colaboradores. Los datos se recabaron en 2016, fundamentalmente en los estados del nordeste de Brasil afectados por la epidemia de zika del año anterior.

En total se evaluaron datos de 91 niños de madres infectadas, incluso de dos pares de gemelos monocigóticos (provenientes de un mismo óvulo que se dividió luego de la fecundación, e idénticos, por ende) y siete pares de gemelos dicigóticos (oriundos de óvulos y espermatozoides distintos, también denominados gemelos fraternos o mellizos). 

Una primera evidencia a favor de la hipótesis de que el background genético es determinante para el desarrollo del síndrome congénito del Zika fue el hecho de que todos los casos de gemelos monocigóticos estudiados eran concordantes, es decir que los bebés idénticos habían sido igualmente afectados por el virus. En tanto, entre los dicigóticos, seis de los siete pares estudiados eran discordantes (sólo uno de los hermanos había sido afectado).

De tres pares de gemelos dicigóticos, los investigadores obtuvieron muestras de sangre en cantidad suficiente para la realización de análisis de laboratorio más complejos. Inspirados en la técnica que le redituó el Nobel de Medicina de 2012 a Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kioto (Japón), los científicos del CEGH-CEL desarrollaron un método para transformar las células de la sangre en células madre pluripotentes, capaces de diferenciarse en cualquier tejido, igual que las células madre embrionarias. 

El siguiente paso consistió en hacer que las células pluripotentes inducidas (IPS, por sus siglas en inglés) se transformasen en células progenitoras neurales (NPCs), el tipo de células más afectado por el virus del Zika en el cerebro en desarrollo. Tan pronto como se establecieron in vitro los linajes de NPCs de los bebés afectados y de sus hermanos no afectados, se infectaron todos los cultivos con una cepa brasileña del virus.

“De entrada nos llamó la atención el hecho de que el virus se replicaba mucho más rápido en las NPCs de los bebés afectados. Asimismo, esas células proliferaban menos y se morían más que las de los bebés no afectados. Parece que logramos reproducir in vitro lo que ocurrió in vivo”, comentó Zatz.

Posteriormente, en colaboración con el equipo de Sergio Verjovski-Almeida, del IQ-USP, los científicos analizaron mediante el empleo de técnicas de secuenciación todas las moléculas de ARN mensajero que estaban expresando las NPCs en cultivo; el objetivo consistía en evaluar qué genes se encontraban más o menos activos en cada caso.

Se observaron diferencias en dos vías de señalización celular importantes para el desarrollo cerebral durante el período embrionario: una mediada por la proteína mTOR y la otra por la proteína Wnt. 

“Son vías que regulan la proliferación y la migración de las células del sistema nervioso central, entre otros factores. Varios genes ligados a esas vías se encontraban con su expresión reducida en las NPCs de los bebés afectados. Uno de ellos aparecía 12 veces menos expresado que el mismo gen presente en la célula del hermano no afectado”, explicó Zatz.

Los resultados fueron similares en los tres pares de gemelos estudiados, lo que refuerza la hipótesis de que el síndrome congénito del Zika no es un evento aleatorio y que se ve favorecido por factores genéticos.

Una herencia compleja

Antes del ensayo con las NPCs, se había realizado un estudio con material genético de 18 bebés afectados por el síndrome congénito del Zika (entre ellos cinco de los gemelos dicigóticos incluidos en el estudio) para investigar si habría un solo gen implicado en el aumento de la susceptibilidad. También se incluyó en el análisis el ADN de los cinco gemelos no afectados y el de otros 609 individuos de control (no infectados por el virus del Zika y no portadores de alteraciones neurológicas).

En ese ensayo, los investigadores efectuaron la secuenciación completa del exoma, la parte del genoma en donde se encuentran los genes codificadores de proteínas y, por ende, donde existen mayores posibilidades de que ocurran mutaciones causantes de enfermedades.

“El objetivo consistió en evaluar si había alguna variante genética presente únicamente en los bebés afectados, pero no encontramos nada. Esto aparta la hipótesis de una herencia mendeliana [relacionada con un solo gen] y sugiere que se trata de una herencia compleja [una combinación de genes diferencialmente expresados], tal como es el caso de la susceptibilidad a la diabetes, por ejemplo”, dijo Zatz.

Un individuo puede tener un perfil genético que lo predisponga a desarrollar diabetes, pero la enfermedad sólo se manifestará en caso de que ciertos factores ambientales también se encuentren presentes, tales como una alimentación desbalanceada y un aumento excesivo de peso. En el caso del síndrome congénito del Zika, la infección viral sería el factor ambiental desencadenante de la enfermedad. 

A juicio de Zatz, estos nuevos descubrimientos podrán permitir en el futuro la identificación de padres con riesgo de tener hijos con ese patrón genético de mayor vulnerabilidad. “En caso de que algún día se desarrolle una vacuna contra el zika, esos padres podrían ser prioritarios en las estrategias de inmunización”, dijo.

Puede leerse el artículo intitulado Discordant congenital Zika syndrome twins show differential in vitro viral susceptibility of neural progenitor cells (DOI: 10.1038/s41467-017-02790-9) en el siguiente enlace: nature.com/articles/s41467-017-02790-9. 

Y vea las otras entrevistas con los científicos de la USP que demostraron la base genética que explica por qué tan solo algunas de las madres infectadas por el virus del Zika generan bebés con anormalidades neurológicas en el siguiente video: youtube.com/playlist?list=PLAudUnJeNg4vZRa_t-Uln_SSZf_NXdNpk.