Para combatir los efectos nocivos de la malaria durante la gestación

Científicos brasileños demuestran que ciertas moléculas con capacidad de inhibición de un receptor celular conocido como TLR4 pueden prevenir la inflamación de la placenta y la restricción del crecimiento fetal

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – La infección que provoca el parásito causante de la malaria durante el embarazo no solamente puede llevar a un aumento del riesgo de aborto y de parto prematuro sino que también puede perjudicar el crecimiento del feto en el útero, dejando al bebé más susceptible a morir durante sus primeros meses de vida y a desarrollar posteriormente enfermedades en su vida adulta.

Un estudio realizado en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, reveló que es posible prevenir todas estas complicaciones causadas por el paludismo gestacional al impedir la activación de un receptor específico presente en las células de la placenta: el TLR4 (receptor de tipo Toll-4).

Y los resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, salieron publicados en Scientific Reports.

“La restricción del crecimiento intrauterino es básicamente producto de una inflamación en la placenta que impide la llegada de cantidades adecuadas de oxígeno y nutrientes al feto. Demostramos que esta inflamación se desencadena debido al contacto de componentes del parásito con receptores TLR4 en las células placentarias”, dijo Cláudio Marinho, docente del Departamento de Parasitología del ICB-USP y coordinador del trabajo.

Durante la gestación, los protozoos del género Plasmodium tienden a acumularse en la placenta, una región con alta irrigación sanguínea. Aun después de que la infección ha sido controlada mediante el tratamiento con drogas antiparasitarias, la inflamación puede persistir hasta el final de la gestación, toda vez que fragmentos del parásito quedan depositados en el tejido y pueden activar a los receptores TLR4.

“Quedó demostrado que el tratamiento estándar, realizado únicamente con antiparasitarios, no es suficiente como para evitar las complicaciones de la malaria gestacional. Nuestra propuesta no consiste en el reemplazo de esos medicamentos sino en añadir fármacos capaces de impedir la activación del TLR4 al esquema terapéutico”, dijo Marinho.

En pruebas realizadas con ratones en el ICB, esta estrategia tuvo éxito. El tratamiento con el fármaco experimental IAXO-101, que actúa bloqueando al TLR4, evitó que las hembras preñadas infectadas por el Plasmodium berghei desarrollasen lesiones placentarias y permitió que la prole naciese con el mismo peso promedio registrado en los animales del grupo de control (no infectados).

En tanto, las crías de las hembras infectadas y tratadas únicamente con placebo exhibieron al nacer una disminución de peso que varió del 20% al 30% en comparación con el grupo de control. Asimismo, el tratamiento con IAXO-101 también hizo que disminuyeran en la sangre materna los niveles de una molécula inflamatoria conocida como TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa), considerada deletérea durante la gestación.

Tanto la infección de los animales como el comienzo del tratamiento con bloqueador de TLR4 se concretaron al 13º día de la gestación (que en los ratones dura 21 días), lo que equivale al final del segundo trimestre de la gestación humana.

“Estudios anteriores de nuestro grupo ya habían demostrado que en caso de que la infección se produzca muy tempranamente, al comienzo de la gestación, las posibilidades de un 100% de abortos son muy altas y esto imposibilitaría probar los efectos del tratamiento”, dijo Marinho.

Al aplicarles la droga experimental a las hembras preñadas no infectadas, los investigadores no observaron alteraciones en el peso de las proles, ni tampoco ninguna modificación en el desarrollo fetal. En todas las pruebas con animales, según Marinho, la sustancia se mostró segura.

“No existen actualmente fármacos aprobados para uso humano capaces de bloquear al TLR4. Y se harán necesarios más estudios con animales para garantizar la seguridad de un ensayo clínico con IAXO-101 o cualquier otra molécula capaz de inhibir al TLR4”, subrayó el investigador.

La búsqueda del culpable

Esta investigación se llevó a cabo durante el posdoctorado del científico brasileño Renato Barboza, primer autor del artículo y actual profesor de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp).

Los experimentos se realizaron en parte en el laboratorio de la profesora Sabrina Epiphanio, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la USP, también con el apoyo de la FAPESP.

Antes de poner en marcha el tratamiento experimental, se efectuaron diversas pruebas con ratones genéticamente modificados para descubrir cuál era exactamente el receptor celular implicado en la inflamación placentaria.

De acuerdo con Marinho, datos existentes en la literatura científica ya mostraban que tres miembros distintos de la familia Toll –TLR2, TLR4 y TLR9– eran importantes en la respuesta inmunitaria al paludismo.

“Los receptores de tipo Toll funcionan como sensores de peligro y están instalados en distintos tejidos del cuerpo. En el caso de la malaria, son activados por toxinas encontradas en la membrana del Plasmodium conocidas como GPIs”, dijo Marinho.

Los experimentos se realizaron con tres linajes distintos de ratones: uno que no expresaba TLR2, otro sin TLR4 y el tercero sin TLR9. Al infectárselos, sólo el linaje sin TLR4 no desarrollaba las complicaciones típicas de la malaria gestacional.

“El bloqueo farmacológico de este receptor no significa que el parásito quedará libre para reproducirse en el organismo, pues otros componentes del sistema inmunológico seguirán funcionando normalmente. Por otra parte, esta estrategia puede evitar la inflamación excesiva y lesiva para el organismo materno y para el feto”, dijo Marinho.

A juicio del científico, la malaria es la más preocupante de las enfermedades parasitarias. Anualmente, son alrededor de 300 millones de nuevos casos en el mundo y casi medio millón de muertes. Se estima que aproximadamente 25 millones de mujeres residentes en países endémicos para el paludismo quedan embarazadas anualmente y enfrentan el riesgo aumentado de contraer la enfermedad con sus complicaciones gestacionales.

“En tal sentido, el desarrollo de nuevas metodologías para el tratamiento de la malaria resulta esencial”, dijo Marinho.

Puede leerse el artículo intitulado TLR4-Mediated Placental Pathology and Pregnancy Outcome in Experimental Malaria (doi:10.1038/s41598-017-08299-x), de Renato Barboza, Flávia Afonso Lima, Aramys Silva Reis, Oscar Javier Murillo, Erika Paula Machado Peixoto, Carla Letícia Bandeira, Wesley Luzetti Fotoran, Luis Roberto Sardinha, Gerhard Wunderlich, Estela Bevilacqua, Maria Regina D’Império Lima, José Maria Alvarez, Fabio Trindade Maranhão Costa, Lígia Antunes Gonçalves, Sabrina Epiphanio y Cláudio Romerso Farias Marinho, en el siguiente enlace: nature.com/articles/s41598-017-08299-x.