Venenos que constituyen fuentes de búsqueda de nuevos medicamentos

Un estudio de toxinas naturales y derivados puede ayudar a desarrollar fármacos contra el cáncer, la osteoartritis y otras enfermedades, sostiene la coordinadora de un centro de búsqueda de blancos moleculares

Por Heitor Shimizu, desde Londres  |  Agência FAPESP – Los venenos de animales constituyen el objeto de estudio de un centro de investigación con sede en el Instituto Butantan, en São Paulo, Brasil. Pero la idea en este caso no consiste en encontrar antídotos sino en utilizar los propios venenos para detectar blancos moleculares de enfermedades y desarrollar nuevos compuestos que puedan aplicarse como medicamentos con base en este conocimiento.

Los trabajos se enfocan en las enfermedades inmunoinflamatorias, tales como las osteoartritis y la artritis reumatoide, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, según lo explicó Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, investigadora del Instituto Butantan y coordinadora del Centro de Excelencia para el Descubrimiento de Blancos Moleculares (Centre of Excellence in New Target Discovery, CENTD).

“Aparte de venenos, estudiamos también toxinas aisladas en venenos y en secreciones animales –de la biodiversidad brasileña y de otros países– para hallar y validar blancos terapéuticos que abran caminos rumbo al desarrollo de nuevos medicamentos”, dijo Chudzinski-Tavassi en la FAPESP Week London, realizada durante los días 11 y 12 de febrero en la Royal Society, en la capital inglesa.  

El CENTD, un Centro de Investigaciones en Ingeniería (CPE) financiado por la FAPESP y GSK, emplea modernas y complejas técnicas de biología molecular y celular, lo que incluye ensayos multiparamétricos fenotípicos, interatómicos y proteómicos, análisis transcriptómicos y bioinformática.

“Creamos un biobank –un banco de muestras biológicas compuesto por una colección de venenos, fracciones aisladas, proteínas recombinantes y péptidos sintéticos– para el mantenimiento, el control y la gestión de las muestras que se utilizan en todos los estudios realizados en el CENTD. Se establecieron modelos celulares relacionados con las enfermedades que se estudian en el CENTD, que se emplean para evaluar la actividad proinflamatoria, antiinflamatoria, citotóxica [tóxica para las células] o citoprotetora [que protegen a las células]. Asimismo, se están adoptando modelos traslacionales para estudiar las vías de señalización con el objetivo de encontrar nuevos blancos moleculares que hagan posible el desarrollo de medicamentos innovadores”, declaró Chudzinski-Tavassi a Agência FAPESP. 

“Tras la identificación de un potencial nuevo blanco, se hace necesario validarlo. Para ello en el CENTD se echa mano de metodologías avanzadas de la biología molecular, tales como el sistema CRISPR/ Cas9, el nocaut o la activación de la expresión del gen en pruebas in vitro e in vivo. Hasta ahora se han analizado 23 venenos completos relacionados con efectos proinflamatorios en los seis modelos celulares que se establecieron y se estandarizaron”, dijo. 

“Así fue como se seleccionaron tres venenos totales para la realización de estudios posteriores. Se estandarizaron los mismos modelos celulares, a los efectos de evaluar sus propiedades antiinflamatorias o citoprotetoras. En ese caso, aparte de dos venenos totales, se seleccionaron para estudios posteriores ocho péptidos sintéticos obtenidos con base en secuencias de aminoácidos de proteínas de venenos, y dos proteínas recombinantes”, dijo Chudzinski-Tavassi.

“Con la mira puesta en la actividad antiinflamatoria y citoprotetora claramente puesta en evidencia en distintos tipos celulares relacionados con enfermedades artríticas, sugerimos varios de los péptidos que el CENTD posee en su biblioteca de compuestos en carácter de herramientas para el estudio de blancos de enfermedades degenerativas”, añadió. 

Según la coordinadora del Centro, los estudios que se encuentran en curso permitirán develar las vías a través de las cuales se concretan esos efectos.

Un antitumoral prometedor

Los científicos del CENTD, en colaboración con investigadores del Hospital Albert Einstein, aplicaron análisis transcriptómicos (estudio de la expresión de genes) y de proteómica (el estudio del conjunto de proteínas expresadas) en tejidos de donantes sanos y con osteoartritis. Mediante análisis de bioinformática, ahora están descifrando genes y proteínas expresados de manera distinta en esos tejidos. 

“El próximo paso consistirá en emplear los péptidos previamente definidos como citoprotetores y antiinflamatorios para buscar nuevos blancos moleculares relacionados con el desarrollo de la osteoartritis y así contribuir con el tratamiento”, dijo Chudzinski-Tavassi.

Con relación a los modelos de cáncer, además de los estudios en cultivos de células tumorales, los científicos se valieron de un modelo conocido como traslacional para realizar estudios transcriptómicos en tumores espontáneos de melanoma de caballos de la propiedad rural del Instituto Butantan. 

“Los tumores de melanoma se trataron con una proteína recombinante con actividad antitumoral claramente definida en trabajos anteriores del grupo, que actúa selectivamente en células tumorales e induce la inhibición de las funciones del proteosoma, seguida por la muerte celular mediante el mecanismo de apoptosis”, dijo Chudzinski-Tavassi.  

“Resultados derivados del análisis transcriptómicos en ese modelo traslacional equino indican que la molécula antitumoral, Amblyomin-X, además de su actividad directa sobre las células tumorales, activó el sistema inmunológico de los animales contra el tumor, causando la muerte de las células tumorales mediante un mecanismo de muerte inmunogénica”, dijo. 

Según la investigadora, los hallazgos en este modelo traslacional confirman los resultados anteriores del grupo, obtenidos en modelos in vitro e in vivo, y develan importantes y nuevos caminos moleculares referentes a blancos relacionados con la muerte inmunogénica. 

El PITE y el CPE

El CENTD, inaugurado el 21 de julio de 2017, sigue las normas del Programa de Apoyo a la Investigación en Asociación para la Innovación Tecnológica (PITE) y de los Centros de Investigación en Ingeniería (CPE, en portugués), ambos de la FAPESP, para la realización de investigaciones a largo plazo con empresas, lo que permite la generación compartida de conocimiento en áreas de interés común y con gran potencial para la aplicación de resultados.

“El CENTD cuenta con seis líneas principales de investigación que se despliegan a su vez en otras, con la participación de 35 investigadores, además de estudiantes y técnicos, que suman un total de 79 personas implicadas en el proyecto”, dijo Chudzinski-Tavassi.

“Para viabilizar las investigaciones, se adquirieron equipos de alto rendimiento que permiten la realización de ensayos de impacto elevado, a los efectos de develar fenómenos celulares importantes para la detección de estructuras responsables de distintos fenotipos”, dijo. 

Entre ellos se encuentra el High-Content Screening (HCS), que permite analizar moléculas de interés rápidamente y evaluar fenotipos. Con este aparato es posible investigar cambios en la morfología o en los marcadores celulares, por ejemplo, que constituyen una información de suma importancia en los estudios de actividad y supervivencia celular ante diversos estímulos.

“La asociación colaborativa entablada con grupos del Reino Unido en el CENTD, con el apoyo de la FAPESP, de GSK y del Instituto Butantan, ha demostrado que este es un modelo eficaz para el desarrollo de ciencia de alto impacto, junto con el descubrimiento de nuevos fármacos y la capacitación de personal en esta importante área, que hace posible la innovación en salud”, dijo Chudzinski-Tavassi.

Participan en el CENTD decenas de investigadores brasileños y del Reino Unido. El vicecoordinador del Centro es Isro Gloger, director del Programa de Confianza en Ciencia de GSK. 

“Hemos trabajado en Brasil junto a la FAPESP en la financiación de proyectos innovadores, en iniciativas en las cuales actuamos en forma colaborativa con investigadores académicos. Uno de éstos es en el CENTD. Nuestra relación con la FAPESP constituye un excelente ejemplo de una asociación público-privada que funciona”, dijo Gloger, biólogo molecular nacido en Argentina que trabaja desde hace 29 años en GSK. 

Conozca más sobre el CENTD: centd.butantan.gov.br.

Lea más sobre la FAPESP Week London: www.fapesp.br/week2019/london/.