Una molécula muestra potencial contra la insuficiencia cardíaca | AGÊNCIA FAPESP

Corazón con insuficiencia cardíaca. El área blanca muestra la zona afectada por el infarto inducido (fotos: ICB/ USP. Tapa: célula cardíaca, con el núcleo en azul y la mitocondria en verde)

Una molécula muestra potencial contra la insuficiencia cardíaca

24 de julio de 2014

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Una molécula sintética descubierta por investigadores de la Universidad Stanford, en Estados Unidos, y de la Universidad de São Paulo (USP) demostró en estudios preclínicos que cuenta con potencial para convertirse en una aliada en el tratamiento contra la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades. Los primeros ensayos con humanos, únicamente para verificar la seguridad del compuesto, comenzarán durante el segundo semestre de este año y contarán con apoyo privado.

La droga, denominada Alda-1, es capaz de activar una enzima llamada ALDH2 (aldehído desidrogenasa-2), existente en la mitocondria y esencial para el buen funcionamiento de todas las células, incluso las cardíacas.

“Esta enzima tiene una enorme importancia para la célula, pues ayuda a evitar la acumulación de aldehídos, que son moléculas tóxicas y altamente reactivas que produce la célula. La deficiencia de ALDH2 ha venido siendo asociada cada vez más con distintos tipos de enfermedades”, comentó Julio Cesar Batista Ferreira, docente del Departamento de Anatomía del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP y coordinador de la investigación que cuenta con el apoyo de la FAPESP en Brasil.

En un experimento reciente, realizado durante la maestría de Kátia Maria Sampaio Gomes –bajo la dirección de Ferreira y con beca de la FAPESP–, el grupo trató a ratas portadoras de insuficiencia cardíaca con Alda-1 durante seis semanas y observó un aumento del 40% de la capacidad de bombear sangre del corazón.

Estos resultados se dieron a conocer en la edición de junio de la revista Cardiovascular Research. El proyecto ganó la Olimpíada USP de Innovación 2013 en la categoría “Prueba de Concepto”.

El modelo animal utilizado en la investigación simula una de las principales etiologías de la insuficiencia cardíaca: el infarto agudo de miocardio. Para inducir este problema en las ratas, los científicos les atan una de sus arterias coronarias. La falta de irrigación sanguínea ocasiona la muerte inmediata de aproximadamente el 30% de las células cardíacas. Las restantes pasan a trabajar por duplicado para compensar la lesión y terminan por entrar en colapso. Al cabo de un mes, los animales exhiben señales de insuficiencia cardíaca.

“Empezamos el tratamiento con Alda-1 cuatro semanas después de inducir el infarto, cuando los animales ya presentan un compromiso de la función cardíaca. Luego de seis semanas de tratamiento, observamos un incremento del 40% del volumen de sangre bombeado en el grupo que recibió la droga. En tanto, en el grupo que recibió placebo, la función cardíaca había mermado más aún”, comentó Ferreira.

Los primeros hallazgos

La Alda-1 fue descubierta aún durante el posdoctorado de Ferreira, realizado en Stanford con apoyo de la FAPESP.

En un estudio publicado en 2011 en la revista Science Translational Medicine, el grupo demostró que, al activar a la enzima ALDH2 en las células cardíacas, la Alda-1 podría proteger al corazón luego de un infarto.

“Hoy en día sabemos que el exceso de aldehídos altera directamente el metabolismo mitocondrial, lo que redunda en una menor producción de ATP (trifosfato de adenosina, la molécula que almacena energía) y una mayor liberación de moléculas reactivas tales como los radicales libres y los propios aldehídos. Con el metabolismo perjudicado, la célula termina por morirse. En tal sentido, la Alda-1 desempeña un papel importante, pues protege a la célula contra ese colapso metabólico inducido por el exceso de aldehídos”, explicó Ferreira.

La ALDH2 tiene precisamente la misión de eliminar aldehídos, pero su actividad suele verse disminuida en las células cardíacas luego de un infarto o en pacientes con insuficiencia cardíaca. “Los propios aldehídos en exceso terminan inactivando a la ALDH2, y ésta no logra removerlos eficientemente, con lo cual se genera un ciclo vicioso que resulta en la muerte celular”, explicó Ferreira.

En el artículo de 2011, los científicos mostraron que una de las drogas más utilizadas en pacientes infartados para promover la vasodilatación –la nitroglicerina– inhibe aún más la actividad de la ALDH2, acelerando así el proceso de muerte de las células cardíacas. Pero experimentos con ratas indicaron que este efecto deletéreo de la nitroglicerina podría neutralizarse si concomitantemente se administrase Alda-1 (lea más en portugués en http://agencia.fapesp.br/14904).

En una revisión reciente publicada en la revista Physiological Reviews, los grupos de Stanford y de la USP debaten más ampliamente el papel de la ALDH2 y las oportunidades terapéuticas de sustancias capaces de activar la expresión de esta enzima.

“Como los aldehídos son capaces de entrar en la circulación y unirse a proteínas de órganos distantes, nuestra hipótesis indica que el tratamiento con Alda-1 podría evitar el efecto cascada que suele producirse en pacientes con insuficiencia cardíaca, que acomete a otros órganos”, dijo Ferreira.

Al comparar muestras de sangre de pacientes con insuficiencia cardíaca y de personas sanas, o grupo de Ferreira observó un nivel tres veces mayor de aldehídos circulantes. “Estimamos que en el corazón el nivel sería 10 veces mayor”, dijo el investigador.

Ensayos clínicos

Bajo la coordinación de Daria Mochly-Rosen, docente del Departamento de Biología Química y de Sistemas de Stanford, el grupo de la universidad estadounidense creó la startup Aldea Pharmaceuticals para intentar transformar a la Alda-1 –una droga experimental aún– en un producto comercial.

“Han obtenido ahora financiación privada para iniciar el ensayo clínico fase 1, que básicamente tiene el objetivo de evaluar la toxicidad de la molécula en individuos sanos. Si los ensayos salen bien, podrán obtener la autorización para testearla en portadores de una determinada enfermedad”, explicó Ferreira.

Sin embargo, de entrada, el foco de Aldea –que no cuenta con participación brasileña– no serán los pacientes con insuficiencia cardíaca sino los portadores de una mutación en el gen de la ALDH2 que afecta 600 millones de personas en el mundo (un 45% de la población oriental: es la mutación más frecuente en el mundo) y las torna más susceptibles a los efectos nocivos del alcohol, una sustancia que al ser metabolizada libera una gran cantidad de aldehídos.

“Esta mutación disminuye la actividad de la ALDH2 hasta un 95%. Las personas portadoras de la misma tienen más probabilidades de desarrollar enfermedades asociadas al alcohol, tales como el cáncer de esófago. Y aun sin beber, presentan un riesgo mayor de padecer enfermedades cardiovasculares y neuronales, debido a la dificultad para librarse de los aldehídos”. La Alda-1 es capaz de aumentar la actividad de la ALDH2 mutante hasta 10 veces, razón por la cual tiene un gran potencial terapéutico para los individuos portadores de la mutación”, comentó Ferreira.

Aldea someterá a prueba también la eficiencia de la molécula Alda-1 en la prevención de problemas ocasionados por el consumo excesivo de alcohol y en el tratamiento de emergencia de pacientes en coma alcohólico. Según Ferreira, la startup pretende también abocarse en el futuro a la línea de las enfermedades cardíacas.

“Los científicos de Stanford están llevando adelante una serie de estudios tendientes a optimizar la molécula modificando su estructura, con el fin de volverla más soluble, con un efecto más prolongado y con menor toxicidad. Tenemos un contrato que apunta a probar estas variantes en los modelos de nuestro laboratorio”, dijo Ferreira.

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