Un parásito es determinante en la respuesta inmunológica a la leishmaniasis cutánea

La interacción con el huésped varía de acuerdo con el subgénero y con la especie del protozoo, apuntan estudios

Por Elton Alisson

Agência FAPESP – Los profesionales de la salud que actúan en la región amazónica se deparan a menudo con pacientes con leishmaniasis tegumentaria (o cutánea). Dichos pacientes pueden presentar desde lesiones en la piel –que en algunos individuos inmunológicamente resistentes se curan en forma espontánea– hasta úlceras en las mucosas que afectan a los cartílagos de la nariz y del paladar, además de nódulos y placas eritematosas infiltradas e incurables por todo el cuerpo.

“Hicimos un seguimiento durante más de 20 años con un paciente con leishmaniasis tegumentaria lleno de lesiones por todo el cuerpo que no se curaron”, declaró Carlos Eduardo Pereira Corbett, docente del Departamento de Patología y jefe del Laboratorio de Patología de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), a Agência FAPESP. “En ese caso, indicamos acciones paliativas, para que el paciente no sufra mucho.”

Un grupo de científicos de la institución, en colaboración con colegas del Instituto Evandro Chagas, de Belém (Pará), y de la Universidad Federal de Maranhão (UFMA), descubrió durante investigaciones desarrolladas en el marco de un Proyecto Temático, que aparte de recibir el influjo del perfil genético e inmunológico del huésped, la respuesta inmunológica a la leishmaniasis tegumentaria también queda determinada según la especie del parásito.

Algunos de los principales resultados de este estudio, coordinado por Corbett, se publicaron en las revistas Archives of Dermatological Research, The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology – Faseb Journal, Parasite Immunology y Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene.

“Constatamos que algunos tipos de lesiones cutáneas de leishmaniasis tegumentaria se encuentran más relacionados con una especie de parásito que modula la respuesta inmunológica del paciente infectado para desarrollar resistencia o susceptibilidad a la enfermedad”, afirmó Corbett.

Esta constatación se realizó mediante estudios que los investigadores efectuaron con pacientes de áreas endémicas de leishmaniasis de los estados de Pará y Maranhão, a los cuales diagnosticaron y les hicieron seguimiento, en algunos casos, durante alrededor de 20 años.

De acuerdo con Corbett, la leishmaniasis tegumentaria es transmitida a los seres humanos –y a los animales silvestres, tales como roedores, marsupiales, desdentados y primates– a través de la picadura de hembras de insectos flebotominos (Diptera: Psychodidae) infectados por Leishmania. Los investigadores estiman que durante los últimos cinco años se habrían producido alrededor de 30 mil casos de la enfermedad anualmente en Brasil.

En la Amazonia brasileña –que registra la mayor variedad de especies del parásito en el mundo y la mayor cantidad de casos de infección de Brasil y de Latinoamérica–, la enfermedad es causada por siete especies del protozoo, seis de éstas del subgénero Viannia –L. braziliensis, L. guyanensis, L. shawi, L. lainsoni, L. naiffi y L. lindenbergi– y una del subgénero Leishmania, la L. amazonensis.

Al infectarse a través de una de estas especies de parásito intracelular –que ataca a las células macrófagas (huéspedes)–, el sistema inmunológico del huésped acciona a una serie de células de defensa y anticuerpos, entre otros mecanismos, que interactúan con el protozoario y determinan su destrucción o su supervivencia y, por consiguiente, la resistencia o la susceptibilidad a la enfermedad.

En caso de que haya de resistencia a la enfermedad, el huésped puede desarrollar lesiones en la piel que se curan espontáneamente. En los casos más graves de infección por L. braziliensis, en los cuales la respuesta inmunológica del organismo ante el parásito es sumamente agresiva, pueden desencadenarse úlceras en las mucosas.

En tanto, en caso de que haya susceptibilidad, el huésped puede desarrollar, bajo la forma más grave, lesiones cutáneas incurables por todo el cuerpo –en un cuadro denominado leishmaniasis alérgica difusa–, como lo fue el de un paciente atendido durante más de 20 años por el investigador Fernando Silveira, del Instituto Evandro Chagas de Belém (Pará), y uno de los investigadores principales del proyecto.

“La Leishmania tiene 250 millones de años y se fue adaptando en el transcurso de ese tiempo”, dijo el investigador. “La comprensión de los mecanismos de interacción del parásito con el huésped –lo que constituye el enfoque de nuestro grupo de investigación– también implica un gran desafío”, dijo.

El rol del parásito

Hasta ahora se sabía que la variación de la respuesta clínica e inmunológica a la infección por Leishmania se encontraba relacionada fundamentalmente con el perfil genético e inmunológico de los huéspedes.

Pero los científicos de este proyecto demostraron que la especie del parásito también cumple un papel fundamental en la determinación del tipo de respuesta inmunitaria.

Las especies del protozoario del subgénero Viannia, tales como la L. braziliensis y la L. guyanensis, inducen la producción de dos citocinas (las proteínas que modulan la función de ciertas células) – la IFN-γ y la TNF-α – que hacen que las células macrófagas infectadas produzcan óxido nítrico (NO) y eliminen al parásito. En tal caso, el huésped desarrolla resistencia a la infección.

Como contrapartida, las especies del subgénero Leishmania, tal como es el caso de la L. amazonensis, estimulan la producción de las citocinas tales como la interleucina 4 (IL-4), la interleucina 10 (IL-10) y la TGFβ1, que tienen la capacidad de suprimir la función de la citocina IFN-γ, y por consiguiente, de desactivar a los macrófagos, lo que favorece la multiplicación del parásito y la susceptibilidad del huésped a la enfermedad.

“Por supuesto que el perfil inmunogenético resulta importante en la respuesta inmunológica del huésped contra la infección”, dijo Cláudia Maria de Castro Gomes, investigadora de la FMUSP y una de las investigadoras principales del proyecto. “Pero observamos mediante análisis de células y de tejidos de los pacientes que la especie del parásito también ayuda a polarizar la respuesta al modularla”, analizó.

Infección experimental

Para verificar si los resultados podrían observarse experimentalmente, los investigadores se valieron de modelos animales. En uno de los estudios, publicado en las revistas Parasite Immunology y Parasitology Research, infectaron ratones con parásitos L. amazonensis y L. braziliensis.

La infección por L. amazonensis derivó en la progresión de la enfermedad, con aumento del tamaño de las lesiones y de la carga parasitaria en el animal. En tanto, la infección por L. braziliensis causó un discreto aumento de la lesiones entre la sexta y la séptima semana de inoculación del parásito, con posterior regresión y disminución de la carga parasitaria.

“Logramos reproducir y corroborar en el modelo experimental los resultados que se observaron en la infección en humanos”, dijo Marcia Dalastra Laurenti, docente de la FMUSP, quien también es una de las investigadoras principales del proyecto.

Los científicos también realizaron un estudio experimental con cinco especies de monos neotropicales –Callithrix jacchus, Callithrix penicillata, Saimiri sciureus, Aotus azarae infulatus y Callimico goeldii–, del Centro de Primates del Instituto Evandro Chagas de la ciudad de Belém, en el estado de Pará.

Las células macrófagas del peritoneo de los animales fueron infectadas con parásitos de las especies L. braziliensis y L. amazonensis, aparte de la L. infantum chagasi, causante de la leishmaniasis visceral, que afecta a órganos tales como el hígado y el bazo.

Los resultados del experimento, publicados en la Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, indicaron que, pese a estar infectadas, las células macrófagas de los animales controlaron la infección.

“Observamos que al cabo de 48 horas de infección, la presencia del parásito en el interior de las células disminuía y tendía a desaparecer”, dijo Laurenti. “Las células producían citocinas, reactivos de oxígeno y nitrito que son capaces de controlar el crecimiento y destruir al parásito”, explicó.

Con el fin de profundizar los estudios y buscar otro modelo experimental de primate susceptible a la infección por Leishmania, los investigadores infectaron monos capuchinos de cabeza dura (Sapajus apella) por vía intradérmica en la cola también con parásitos de las especies L. braziliensis y L. amazonensis.

Los resultados de este estudio, publicado a finales de agosto en la revista BioMed Research International, apuntaron que, a ejemplo de las otras cinco especies de primates neotropicales, los monos capuchinos también fueron capaces de controlar la infección por Leishmania.

La infección por L. braziliensis duró aproximadamente 300 días, y ocasionó lesiones en los animales que naturalmente se cicatrizaron. En tanto la infección por L. amazonensis duró menos –alrededor de 180 días – y también se curó espontáneamente.

“Vimos que el primate constituye un buen modelo para estudiar evolutivamente la forma localizada de la enfermedad, que culmina en la cura espontánea y en la resistencia”, dijo Laurenti. “De las seis especies de primates que estudiamos experimentalmente, ninguna presentó susceptibilidad a la leishmaniasis visceral”, afirmó.