Un panel de biomarcadores puede orientar el tratamiento contra el cáncer cerebral

Al momento de efectuar el diagnóstico primario, investigadores de Brasil identificaron siete biomarcadores que pueden apuntar qué pacientes con gliomas tienden a evolucionar hacia la forma más agresiva de la enfermedad

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos de la Universidad de São Paulo (USP) describieron en la revista Cell Reports un panel de biomarcadores que puede indicarles a los médicos qué pacientes con diagnostico de glioma –un tipo de cáncer cerebral– tienden a evolucionar hacia una forma más agresiva de la enfermedad en caso de padecer recidivas.

Tal como explicó Houtan Noushmehr, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), en Brasil, y coordinador de la investigación, entre el 80% y el 90% de las personas diagnosticadas con cáncer en el cerebro desarrollan un segundo tumor después de la extirpación quirúrgica de la lesión original. 

En la mayoría de los casos, el perfil epigenético de las células tumorales se mantiene idéntico, es decir, la expresión de los genes permanece sin alteraciones, lo que sugiere un pronóstico favorable, con buena prolongación de la vida. Pero en un 10% de los pacientes que presentan recidiva tumoral, las células cancerosas adquieren un fenotipo más agresivo, con lo cual cae la expectativa de vida global de dichos pacientes.

“Nuestro panel de biomarcadores puede indicar desde el momento del diagnóstico primario [el descubrimiento del primer tumor], si el paciente se ubica en ese 10% que tiende a evolucionar hacia casos más graves. Este conocimiento puede orientar al médico a poner en práctica un tratamiento más agresivo, con el objetivo de evitar la progresión de la enfermedad”, declaró Noushmehr en entrevista concedida a Agência FAPESP.

Este trabajo, que tuvo lugar con el apoyo de la FAPESP durante el posdoctorado de Camila Ferreira de Souza –con una parte del estudio realizada en el Hospital Henry Ford, en Estados Unidos, mediante una Beca de Pasantía de Investigación en el Exterior–, se basó en el análisis de 200 muestras de gliomas, un tipo de cáncer que se origina en las células gliales (astrocitos, oligodendrocitos y microglías), cuyo papel consiste en mediar las respuestas inmunitarias en el sistema nervioso central (SNC) y suministrar soporte para el funcionamiento de las neuronas.

Los gliomas constituyen el conjunto de tumores más comunes en el SNC: son alrededor del 80% de los casos, con una tasa de mortalidad de alrededor del 92%. El grado histopatológico de agresividad (basado en características del tejido) puede variar de 1 a 4: cuanto más elevado más es este valor, peor es el pronóstico.

“Analizamos muestras de 77 pacientes, tanto del tumor primario como de la primera, la segunda o hasta la tercera recidiva en algunos casos. Se trata de la mayor casuística hasta ahora estudiada de gliomas primarios y recurrentes provenientes de los mismos pacientes”, dijo Noushmehr. 

Una parte de las muestras analizadas se extrajeron en pacientes atendidos en la USP, en Ribeirão Preto, y en el Hospital Henry Ford, en Estados Unidos. Los restantes datos analizados se basaron en estudios publicados durante los últimos tres años.

Las muestras se estudiaron con enfoque en los mecanismos epigenéticos –que constituyen el conjunto de procesos químicos que modulan el funcionamiento del genoma (lo cual permite su adaptación a estímulos ambientales) y, por consiguiente, el perfil fenotípico de las células– mediante la activación o la desactivación de la expresión de genes. 

En ese estudio más precisamente, el grupo optó por estudiar un mecanismo específico de regulación epigenética conocido como metilación del ADN, que corresponde al agregado de un grupo metilo (formado por átomos de hidrógeno y carbono) a la base citosina del ADN, un fenómeno que puede alterar la expresión de algunos genes.

Los subtipos de glioma

En un artículo publicado en la revista Cell en 2016, el grupo coordinado por Noushmehr había identificado siete subtipos distintos de gliomas con base en el perfil epigenético de los tumores (lea más en: agencia.fapesp.br/22696), entre ellos uno más agresivo, que quedó conocido como subtipo G-CIMP-low, y otro con pronóstico más favorable al que se le dio el nombre de G-CIMP-high.

“Lo que estamos demostrando en este nuevo trabajo es que tan sólo el 10% de los pacientes que desarrollan un segundo tumor evolucionan del subtipo G-CIMP-high al subtipo G-CIMP-low”, explicó el investigador.

Para realizar el análisis de metilación del ADN en las 200 muestras tumorales, el grupo aplicó una metodología conocida como microarray, que permite evaluar millones de sitios y elementos genómicos funcionales simultáneamente. 

Tal como explican los autores, el proceso de agregado del grupo metilo al ADN suele concretarse en la base citosina que generalmente precede a una guanina (dinucleótido CpG). Con el microarray, es posible ver si esas regiones CpGs estudiadas, incluso sus genes y los elementos regulatorios del genoma, se encuentran más o menos metiladas. 

Los datos obtenidos con el microarray se analizaron con la ayuda de algoritmos de inteligencia artificial de tipo machine learning (aprendizaje de máquinas), capaces de analizar una gran cantidad de datos mediante métodos estadísticos específicos, de manera tal de hallar patrones que permitan efectuar determinaciones o predicciones.

“De este modo logramos detectar siete lugares en el genoma donde el nivel de metilación del ADN sirve como biomarcador de riesgo de evolución del fenotipo G-CIMP-high al fenotipo G-CIMP-low. Y así fue como montamos el panel de biomarcadores”, comentó Noushmehr.

Actualmente, añadió el científico, prácticamente a todos los pacientes diagnosticados con glioma se los trata de la misma manera. “Hay que esperar que vuelva el cáncer, realizar una nueva cirugía y entonces sí descubrir si ha habido una progresión. De lograr conocer desde el vamos el riesgo de que el tumor evolucione hacia el fenotipo G-CIMP-low, podremos implementar un tratamiento más direccionado”, dijo.

Para Ferreira de Souza, el desarrollo de terapias personalizadas destinadas a pacientes con gliomas está “suboptimizado”. “Esto obedece en parte a que el diagnóstico se basa fundamentalmente en criterios histopatológicos tradicionales, es decir, en el grado de malignidad del tumor”.

En el presente estudio, añadió la investigadora, se detectaron vulnerabilidades epigenéticas capaces de estratificar, con elevada sensibilidad y especificidad, fenotipos asociados a gliomas recurrentes con pronósticos clínicos distintos que no pudieron predecirse únicamente mediante la clasificación neurohistopatológica de las biopsias tumorales. 

“Esperamos que este panel de biomarcadores clínicos que identificamos abra el camino para refinar nuestra clasificación clínica actual y ayude a orientar futuras decisiones terapéuticas antes de que los gliomas malignos recurrentes se vuelvan sintomáticos, además de evitar que portadores de gliomas de baja agresividad sean expuestos a protocolos de radio y quimioterapia de toxicidad elevada innecesariamente”, dijo.

Así y todo, Noushmehr y Ferreira de Souza hacen hincapié en que el panel de los biomarcadores clínicos identificados debe validarse mediante un ensayo clínico, un proceso cuya conclusión suele demorar algunos años.

Puede leerse el artículo intitulado A Distinct ADN Methylation Shift in a Subset of Glioma CpG Island Methylator Phenotypes during Tumor Recurrence (doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.03.107), de Camila Ferreira de Souza y colaboradores, en el siguiente enlace: cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30483-2.