Un grupo avanza en el conocimiento de la caquexia

Investigadores descubren biomarcadores que pueden ayudar a diagnosticar más precozmente este síndrome en pacientes oncológicos, y prueban nuevas formas de tratamiento

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Estudios realizados por científicos de la Universidad de Mogi das Cruzes (UMC) y de la Universidad de São Paulo (USP) han generado avances en la comprensión, el diagnóstico y el tratamiento de un síndrome complejo conocido como caquexia.

Esta afección, caracterizada por la pérdida de al menos el 5% del peso corporal –acompañada por atrofia del tejido muscular y adiposo, fatiga, debilidad y a menudo pérdida del apetito–, constituye una complicación común entre portadores de enfermedades crónicas tales como el cáncer, el Sida, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los estudios realizados en la UMC y en la USP se enfocan en los pacientes oncológicos.

“El avance en el tratamiento del Sida y de la insuficiencia cardíaca han logrado evitar que los pacientes se tornen caquécticos. Pero este síndrome aún es común entre portadores de cáncer, fundamentalmente los de tumores gastrointestinales. La incidencia llega al 80% en los casos de cáncer de páncreas. Y cuando el paciente desarrolla la caquexia, se vuelve refractario a los tratamientos convencionales contra el cáncer”, comentó Miguel Luiz Batista Junior, investigador del Laboratorio de Biología del Tejido Adiposo (LaBiTA) de la UMC y coordinador del proyecto intitulado “Las bases moleculares de la caquexia: adipogénesis y remodelado de la matriz extracelular del tejido adiposo blanco de pacientes con cáncer gastrointestinal”, apoyado por la FAPESP.

Según Batista Junior, la comunidad científica aún no sabe con seguridad cómo empieza y cómo progresa el caos metabólico que resulta en la disminución progresiva de la masa corpórea. Se sabe que existen factores inflamatorios implicados y que cuando la pérdida supera el 10% del peso se vuelve prácticamente irreversible, siendo muchas veces la causa de la muerte de los pacientes oncológicos.

“Partimos de la premisa de que el tejido adiposo se ve afectado precozmente por la caquexia, por eso desempeña un papel fundamental en la evolución del cuadro. Nuestro objetivo consiste en descubrir qué alteraciones sufre este tejido durante el desarrollo de la enfermedad, sus consecuencias fisiológicas y cómo éstas redundan en la merma de la masa corporal. De este modo, podremos buscar maneras de detectar la enfermedad en sus estadios iniciales, antes de que el cuadro se establezca efectivamente”, dijo Batista Junior.

Para estudiar las transformaciones del tejido adiposo en el transcurso del tiempo, los investigadores indujeron un cuadro de caquexia en ratas. Los resultados de este experimento, realizado en colaboración con investigadores de la Escuela de Medicina de la Boston University, salieron publicados en el Journal of Endocrinology.

Se inocularon células de cáncer mamario murino (tumor de Walker) en el lomo de los animales, debajo de la piel. El tumor agresivo se desarrolló rápidamente, y al cabo de dos semanas, el peso corporal de los roedores era un 5% menor.

“Evaluamos diversos aspectos del tejido adiposo de los roedores al cuarto, al séptimo, al 10º y al 14º día después de la inoculación del tumor a fin de verificar las alteraciones temporales durante los distintos estadios de desarrollo del síndrome. Se analizaron el tejido adiposo mesentérico [entre los intestinos], el retroperitoneal [cerca de los riñones], el epididimal [cerca de los órganos sexuales] y el subcutáneo inguinal [entre la panza y las patas]”, comentó Batista Junior.

Además de aspectos morfológicos tales como el diámetro de los adipocitos (las células que almacenan grasa), los investigadores también analizaron la expresión génica y proteica y la presencia de células de defensa y moléculas inflamatorias. Según Batista Junior, el tejido adiposo retroperitoneal fue el que se mostró más afectado, en tanto que el mesentérico fue el más resistente.

“Aunque sólo haya sido posible observar cambios morfológicos [disminución en el diámetro de los adipocitos] y disminución en la masa corporal al 14º día, la expresión de una serie de proteínas importantes para el metabolismo del tejido adiposo ya se encontraba alterada desde el cuarto día, y el cambio se intensificó al séptimo día. También se encontraba reducida desde el cuarto día la expresión de genes relacionados con la lipogénesis (síntesis de la grasa) y con la adipogénesis (creación de nuevos adipocitos). Son alteraciones silenciosas a nivel molecular que señalan que el animal desarrollará caquexia”, dijo.

El grupo observó también que a partir del séptimo día empieza a incrementarse progresivamente la presencia de células de defensa en el tejido adiposo, fundamentalmente de macrófagos, y la liberación de citocinas inflamatorias.

“En la actualidad contamos con varios alumnos con becas de la FAPESP que estudian cada una de estas alteraciones con mayor profundidad, e intentan entender cuál es la señal inicial para que la expresión génica y proteica se altere y el tejido se inflame. Si logramos descubrir el gatillo del proceso, podremos probar drogas que capaces de revertirlo”, dijo el investigador.

Los resultados más recientes del grupo permiten afirmar que, durante el desarrollo del síndrome, el tejido adiposo experimenta un proceso de remodelado. Se produce una disminución de la cantidad de adipocitos y un aumento en la matriz extracelular que le sirve de soporte al tejido. Y se registra también un incremento de la lipólisis y de las células inflamatorias, sumado a una mayor liberación de adipocinas (hormonas producidas en los adipocitos) y de ácidos grasos en el organismo, lo que parece constituir el gatillo del caos metabólico que acaba resultando en la caquexia.

Un marcador precoz

En otro estudio, publicado en la revista Cytokine y realizado en colaboración con el grupo de la profesora Marilia Cerqueira Leite Seelaender, del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP, los científicos analizaron el tejido adiposo de 79 pacientes sometidos a cirugías abdominales en el Hospital Universitario (HU-USP).

Los voluntarios fueron divididos en cuatro grupos. Los del grupo de control no tenían cáncer ni caquexia, pero fueron operados para la extirpación de hernias inguinales.

El segundo grupo era de portadores de cáncer gastrointestinal, pero sin caquexia. El tercero era de pacientes con cáncer y con caquexia. El cuarto y último padecía solamente caquexia, como consecuencia de otras enfermedades de base, tales como la cirrosis hepática.

Mediante exámenes de sangre extraída durante la internación pre quirúrgica, los científicos analizaron diversos marcadores de inflamación, entre ellos la interleucina 6 (IL-6) y la proteína C reactiva (PCR), y ambas se encontraban más elevadas en los pacientes con cáncer (con y sin caquexia). Luego de la cirugía, los investigadores extrajeron parte del tejido adiposo subcutáneo abdominal para estudiar la expresión génica y proteica y la presencia de células de defensa y moléculas inflamatorias.

El paso siguiente consistió en correlacionar los datos de los análisis del tejido adiposo con los marcadores de inflamación hallados en el plasma sanguíneo.

“En el grupo de pacientes con cáncer se observó una correlación entre el aumento en la expresión de la IL-6 en el tejido adiposo subcutáneo y el aumento en las dosificaciones sanguíneas de esa citocina (5 veces más elevadas). En el grupo de pacientes con cáncer y caquexia, dicha correlación fue aún más fuerte (aumento de 11,4 veces), lo que sugiere que la IL-6 puede constituir un marcador precoz del síndrome. Es decir, niveles elevados de IL-6 en la sangre de un portador de un tumor gastrointestinal pueden indicar que el paciente está desarrollando caquexia antes incluso de que se produzca la pérdida de masa corporal”, dijo Batista Junior.

Asimismo, según añadió el investigador, en los casos de pacientes con cáncer y caquexia, la IL-6 presentó una correlación positiva con el estadio del tumor, es decir: cuanto más avanzada se encontraba la enfermedad, mayores eran los niveles plasmáticos de IL-6 detectados.

En tanto, el nivel plasmático de adiponectina –una de las adipocinas producidas exclusivamente por el tejido adiposo, que resulta importante para la mejora de la sensibilidad a la insulina y tiene una función antiinflamatoria– mostró una correlación con la masa corporal de los pacientes. “Cuanto mayor era el nivel de adiponectina, menor era la masa corporal”, comentó Batista Junior.

Los investigadores ahora estudian el tejido muscular de los pacientes del HU-USP para ver las alteraciones que provoca el síndrome. “Algunos estudios anteriores sugerían que el tejido muscular sería afectado antes que el adiposo, pero nuestros datos sugieren lo contrario”, dijo.

Tratamiento

En estudios aún marcha, los grupos de la UMC y de la USP ponen a prueba el efecto de drogas experimentales y de los ejercicios físicos en el control de la caquexia.

En el marco de un Proyecto Temático coordinado por Cerqueira Leite Seelaender, se puso a prueba durante seis semanas el efecto del entrenamiento de correr en cinta en pacientes oncológicos del HU-USP que aguardaban la cirugía.

“Percibimos que todos los marcadores inflamatorios disminuyen al cabo del período de entrenamiento y se ubican cerca de los niveles normales. Asimismo, se detecta una mejora del apetito y los pacientes dejan de perder peso”, dijo Batista Junior.

En experimentos con ratones realizados en el LaBiTA-UMC, los investigadores investigan por qué vías bioquímicas y génicas la actividad física modula la inflamación y mejora los síntomas de la caquexia.

“El objetivo final consiste en encontrar la llamada “pastilla” del ejercicio. Si logramos entender en qué vías actúan los ejercicios, podremos sintetizar y probar drogas que mimeticen ese efecto”, dijo Batista Junior.

Los científicos también están probando en ratones el efecto de la droga pioglitazona, originalmente indicada para tratar la resistencia a la insulina, pero que tiene como efecto colateral el aumento del tejido adiposo.

Datos preliminares sugieren que este tratamiento no solamente evita la pérdida de masa muscular en los animales con cáncer inducido, sino que también reduce la pérdida de masa gorda, aumenta la supervivencia más del 30% y disminuye el crecimiento del tumor más del 45%.

“Estamos proponiendo a la pioglitazona como una de las drogas que pueden tener efecto anticaquéctico, pero es necesario todavía realizar más test en animales y en humanos”, dijo Batista Junior.