Un estudio abre el camino hacia un nuevo tratamiento contra la pérdida ósea

Científicos comprobaron que el aumento de los niveles de la proteína quemerina en pacientes con enfermedades relacionadas con la inflamación crónica puede ocasionar una merma del tejido óseo

Por Karina Toledo, desde Ribeirão Preto  |  Agência FAPESP – Experimentos con ratones llevados a cabo en la Universidad de São Paulo (USP), en la localidad de Ribeirão Preto (São Paulo, Brasil), sugieren que la inhibición de la acción de una proteína conocida como quemerina puede constituir una estrategia eficaz para evitar la pérdida ósea asociada con enfermedades de carácter inflamatorio, tales como la obesidad, la dislipidemia, la diabetes y la artritis reumatoide.

Resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, salieron publicados en Journal of Bone and Mineral Research.

“La quemerina es una molécula producida fundamentalmente por los adipocitos [las células que almacenan grasa], pero también se expresa en diversos órganos. Existen evidencias de que esta proteína aparece en forma aumentada en la circulación sanguínea de personas obesas o que padecen diabetes tipo 2, dislipidemia, osteoporosis, artritis reumatoide, psoriasis y la enfermedad de Crohn”, comentó Sandra Yasuyo Fukada, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP) y coordinadora del proyecto.

Estudios recientes han mostrado también que personas obesas y que padecen dislipidemia son más propensas a sufrir fracturas, osteoporosis y enfermedad periodontal, un conjunto de condiciones inflamatorias de la encía que, con el tiempo, puede llevar a la pérdida de los tejidos de soporte de los dientes.

Según la investigadora, aunque ya estaba clara la existencia de una correlación entre la inflamación crónica, la pérdida ósea y el aumento de quemerina, aún no se sabía si la molécula era un mero marcador o si participaba activamente en el proceso que culminaba con la disminución de la masa ósea.

“En trabajos anteriores se había demostrado que, tras la remoción del sarro dental en pacientes con enfermedad periodontal, el nivel de quemerina en la cavidad oral disminuía. Por lo tanto, cuando la inflamación disminuía también bajaba la quemerina. Así y todo, aún no estaba claro cuál era la causa y cuál era la consecuencia. Fuimos el primer grupo que demostró que esta proteína cumple efectivamente un papel activo en la enfermedad periodontal”, dijo la investigadora.

El primer paso consistió en comprobar que tanto la quemerina como el receptor celular que ésta activa –la proteína CMKLR1– se expresan en los osteoclastos, el tipo celular especializado en reabsorber el tejido óseo. Luego el grupo investigó in vitro cuál sería el efecto de la molécula sobre esas células y en el tejido óseo.

Para ello, se aislaron células madre hematopoiéticas de la médula ósea de ratones, capaces de diferenciarse en osteoclastos. Para mantener los huesos sanos, estas células deben existir en equilibrio con los osteoblastos, responsables de la síntesis y la mineralización de la matriz ósea.

“Cuando pusimos a las células precursoras a diferenciarse en una placa de cultivo convencional, observamos que la quemerina no indujo ninguna alteración. La cantidad de osteoclastos formados fue igual con o sin la molécula en el medio. Pero cuando repetimos el experimento en una placa que contenía en el fondo una matriz ósea artificial, pudimos notar que, en presencia de quemerina, la capacidad de reabsorción ósea de los osteoclastos aumentaba. El orificio formado en la matriz ósea fue tres veces mayor en presencia de quemerina”, informó Yasuyo Fukada.

También mediante experimentos in vitro, el grupo de la USP descubrió que al unirse a su receptor celular, la quemerina induce la producción de una enzima llamada catepsina-K, capaz de degradar el colágeno del hueso. El estudio mostró también que ese efecto depende de una proteína intermediaria en el proceso conocida como ERK-5.

“Observamos que la quemerina hace aumentar la fosforilación [activación] de ERK-5, y cuando esta molécula fue bloqueada, no se produjo el aumento de catepsina-K”, comentó Yasuyo Fukada.

Para prevenir el daño

Para testear el efecto de la quemerina in vivo, el grupo de la USP se valió de dos modelos distintos de dislipidemia. En uno de ellos, se modificaron ratones genéticamente para que no expresaran el gen codificador de leptina, una hormona que regula la sensación de saciedad en el cerebro. Como consecuencia de ello, los animales se volvieron obesos desde jóvenes y desarrollaron trastornos metabólicos tales como resistencia a la insulina y dislipidemia.

En el segundo modelo, los ratones fueron alimentados durante 16 semanas con una dieta hiperlipídica. Si bien no quedaron tan gordos como los roedores sin leptina, la tasa de grasa abdominal aumentó significativamente y, como consecuencia de ello, surgieron trastornos metabólicos.

“Los dos grupos presentaron tasas elevadas de colesterol, fundamentalmente el que recibió una dieta hiperlipídica, aparte de niveles más elevados de quemerina en la circulación cuando se los comparó con el grupo de control. Asimismo, la expresión de la quemerina y de su receptor aparecía elevada en las encías de los animales dislipidémicos [en los dos modelos] con relación al grupo de control”, comentó Yasuyo Fukada.

Al comparar la pérdida ósea debajo de la encía, los investigadores notaron que fue un 50% mayor en los animales a los que se les dio la dieta hiperlipídica que en los ratones de control. En tanto, el aumento observado en los animales sin leptina fue de alrededor de un 20%, también con relación al grupo de control.

En un otro experimento, los animales sin leptina fueron tratados con un antagonista del receptor de quemerina (una molécula capaz de unirse al  receptor, para no dejar actuar a la quemerina).

Análisis realizados cuando los animales ya se encontraban en la edad adulta mostraron que la pérdida ósea se había reducido significativamente, y los resultados finales eran similares a los del grupo de control. También fue posible demostrar que el tratamiento impidió la elevación de catepsina-K en las encías de los roedores.

“Nuestra hipótesis indica que aunque esos animales dislipidémicos producían más quemerina que los del grupo de control, la acción de la molécula fue siendo bloqueada por el tratamiento y, por lo tanto, la pérdida ósea se minimizó”, sostuvo Yasuyo Fukada.

Según la investigadora, la molécula testeada como antagonista del receptor de quemerina todavía es de uso experimental. “Ahora debemos estudiar el efecto de la quemerina en osteoclastos humanos para ver si obtenemos el mismo efecto”, dijo.

Yasuyo Fukada presentó los resultados de esta investigación el pasado 23 de junio, durante el Third International Symposium on Inflammatory Diseases (INFLAMMA III), un evento organizado por el Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP, y por la Sociedad Brasileña de Inflamación (SBIn).

Una parte de este trabajo se realizó durante el doctorado de Giselle de Angelo Carbonaro Guerreiro, en el programa de Posgrado en Odontopediatría de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto (FORP-USP), y la otra parte durante el posdoctorado de Erivan Schnaider Ramos Junior, becario de la FAPESP. El proyecto se concretó en el ámbito del CRID.

Puede leerse el artículo intitulado Adipokine Chemerin Bridges Metabolic Dyslipidemia and Alveolar Bone Loss in Mice en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbmr.3072/full.