Un antimicrobiano utilizado en cosméticos puede ser una opción contra la malaria

Un estudio producto de una colaboración internacional revela que el triclosán inhibe enzimas esenciales para la supervivencia del parásito causante del paludismo en dos momentos claves de su ciclo de vida en humanos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un estudio realizado en la Universidad de Campinas (Unicamp), en Brasil, reveló que el triclosán –un compuesto antimicrobiano presente en jabones de tocador, cremas dentales, desodorantes y muchos otros productos– es capaz de inhibir genes blanco del parásito causante de la malaria en dos etapas cruciales su ciclo de vida en humanos: el hepático, cuando se reproduce en las células del hígado, y el eritrocitario, en las células de la sangre.

Esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, se llevó a cabo en colaboración con las universidades de Cambridge y de Mánchester, en el Reino Unido, con la Universidad de Gotemburgo, en Suecia, y con la Universidad de São Paulo (USP). Y sus resultados se publicaron en la revista Scientific Reports.

En el texto, los autores destacan que las autoridades sanitarias consideran seguro al triclosán, que se utiliza desde hace 40 años. El hecho de que la sustancia combata incluso a parásitos resistentes a los medicamentos que se aplican actualmente, tal como quedó demostrado en el nuevo estudio, lo convierte en un “candidato que entusiasma en lo que hace al desarrollo de un antipalúdico con acción tanto en la etapa aguda de la enfermedad [en la sangre] como en la fase crónica [en el hígado]”.

“El compuesto en sí mismo podría constituir una opción terapéutica, pero creo que sería más interesante desarrollar moléculas análogas, es decir, con pequeñas alteraciones estructurales que pueden volverlo aún más eficiente en el combate contra el parásito”, declaró Elizabeth Bilsland, docente del Departamento de Biología Estructural y Funcional del Instituto de Biología de la Unicamp y colíder del proyecto, a Agência FAPESP.

La malaria o paludismo, una enfermedad provocada por protozoos del género Plasmodium, mata anualmente casi a medio millón de personas en el mundo, en su gran mayoría en el continente africano. Casi el 90% de los casos fatales se le atribuyen a la infección por el P. falciparum. En Brasil, en el 85% de los casos el causante es el P. vivax, una especie que si bien produce síntomas más leves, puede permanecer durmiente en el hígado durante años y provocar recaídas, dificultando la erradicación de la enfermedad, debido a que se extiende el tiempo que el afectado permanece en el estadio contagioso.

La tafenoquina y la primaquina son los principales fármacos que se utilizan actualmente en la fase hepática de la malaria vivax, en asociación con otras drogas que atacan al parásito en la fase eritrocitaria.

No obstante, alrededor del 10% de los enfermos poseen una mutación en el gen que codifica a la enzima G6PD y desarrollan efectos colaterales severos durante el tratamiento con esos dos fármacos. En los casos más graves, puede producirse la destrucción de los glóbulos rojos de la sangre (hemólisis), llegando incluso a la muerte.

“Resulta urgente el desarrollo de nuevos medicamentos capaces de atacar al Plasmodium tanto en su fase hepática como en su fase eritrocitaria, pues hay informes que indican la existencia de parásitos resistentes a cada uno de los antipalúdicos que pueden hallarse en el mercado. Al tener distintos blancos, las posibilidades de desarrollo de resistencia al medicamento se vuelven menores”, dijo Bilsland.

El mecanismo de acción

Datos presentes en la literatura científica desde 2001 ya mostraban que el triclosán es capaz de inhibir la acción de una enzima llamada FAS II en el Plasmodium, aparte de curar a ratones con malaria.

No obstante, estudios posteriores revelaron que esa enzima no es esencial para el crecimiento del parásito en cultivo. Tal como explicó Bilsland, las pruebas se habían realizado con protozoarios en la fase eritrocitaria.

“A decir verdad, la FAS II sólo es importante para la supervivencia del parásito en la fase hepática. Ahora hemos demostrado mediante ensayos con levaduras que el triclosán también inhibe a la enzima DHFR, un blanco esencial para la fase eritrocitaria del parásito”, comentó la investigadora.

El descubrimiento de este segundo mecanismo de acción del triclosán, a cargo de los grupos de la Unicamp, de Mánchester y de Cambridge, se concretó casi que por casualidad, cuando realizaban una selección a gran escala de compuestos aprobados para uso humano por la FDA (la Food and Drug Administration, que es la agencia de control sanitario estadounidense). El objetivo era descubrir drogas capaces de inhibir la acción de la enzima DHFR del Plasmodium.

“Desarrollamos un método en el cual reemplazamos genes de levaduras por genes humanos o por genes blanco de parásitos causantes de enfermedades tales como la malaria, el mal de Chagas y la esquistosomiasis. Marcamos a nuestros linajes con proteínas fluorescentes de diversos colores. De este modo podemos saber que la levadura con gen humano es roja, la que posee un gen de Plasmodium es azul, la del gen de Trypanosoma es verde y la del gen de Schistosoma es amarilla, por ejemplo”, comentó Bilsland.

De esta manera, añadió, es posible cultivar las diferentes variedades de levaduras modificadas en un mismo pocillo de una placa con centenas de pocillos y tratarlas simultáneamente con miles de drogas, gracias a un robot científico conocido como “Eve”, desarrollado por el grupo del profesor Ross King, de la Universidad de Mánchester.

“Observamos en qué casos la levadura con el gen de Plasmodium murió y la levadura con el gen humano sobrevivió. Así seleccionamos compuestos con acción específicamente antiparasitaria. Nuestro mejor resultado, tanto con el DHFR normal como con el resistente a antipalúdicos, fue con el triclosán”, explicó Bilsland.

Se realizaron distintos ensayos bioquímicos, simulaciones computacionales y ensayos con levaduras para validar la acción del triclosán contra la enzima DHFR. Los resultados indican que esta sustancia es eficaz incluso contra parásitos resistentes a la pirimetamina, un reconocido inhibidor de DHFR utilizado en la prevención y el tratamiento de la malaria.

“Aparte demostramos que el triclosán tiene 20 veces más afinidad por la enzima del parásito que por la equivalente humana –una buena característica para un posible fármaco”, dijo Bilsland.

El Laboratorio de Biología Sintética en donde se están realizando las pruebas de optimización del triclosán como antipalúdico se erigió en la Unicamp con la ayuda del Programa de Apoyo a Jóvenes Investigadores de la FAPESP.

La humanización de levaduras

Una de las ventajas de usar levaduras modificadas como modelo de estudio consiste en eliminar la necesidad de cultivar los parásitos in vitro, cosa que, según Bilsland, en el caso del P. vivax es virtualmente imposible.

“El P. vivax no crece en condiciones de laboratorio, por eso se hace necesario extraerles sangre a los pacientes infectados y realizar los ensayos en el lugar [en la Amazonia, en el caso brasileño] durante tan sólo uno o dos días, a lo sumo”, explicó.

Idéntica metodología se ha empleado para buscar nuevos compuestos capaces de inhibir la expresión de genes importantes de parásitos tales como el Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), Trypanosoma brucei (enfermedad del sueño) y Brugia malayi (elefantiasis), además de bacterias como la Staphylococcus aureus. 

En otra línea de investigación, el grupo de la Unicamp se ha dedicado a modificar las características de la membrana plasmática de levaduras para dejarla parecida a la membrana de las células humanas. “En este caso, la idea es investigar de qué manera ingresan y salen los fármacos del sistema nervioso central humano. Este conocimiento es importante para el desarrollo de fármacos capaces de tratar enfermedades neurodegenerativas, como así también la fase cerebral de la malaria o la de la enfermedad del sueño, que son las más fatales”, dijo Bilsland.

Puede leerse el artículo intitulado Plasmodium dihydrofolate reductase is a second enzyme target for the antimalarial action of triclosan (doi: 10.1038/s41598-018-19549-x), de Elizabeth Bilsland, Liisa van Vliet, Kevin Williams, Jack Feltham, Marta P. Carrasco, Wesley L. Fotoran, Eliana F. G. Cubillos, Gerhard Wunderlich, Morten Grøtli, Florian Hollfelder, Victoria Jackson, Ross D. King y Stephen G. Oliver, en el siguiente enlace: nature.com/articles/s41598-018-19549-x.