Revolução em escala nanométrica

Pesquisadores da USP de Ribeirão Preto combinam nanobiotecnologia, fotoprocessos e engenharia de tecidos em busca de tratamentos mais eficazes contra câncer, Alzheimer, Parkinson e epilepsia

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – A combinação de três áreas de pesquisa situadas na fronteira do conhecimento – nanobiotecnologia, fotoprocessos e engenharia de tecidos – promete revolucionar o tratamento de doenças como câncer, Parkinson e Alzheimer.

O tema foi abordado em um editorial recente da revista Nanomedicine, uma das mais importantes da área, pelos pesquisadores Antonio Claudio Tedesco e Fernando Lucas Primo – ambos do Centro de Nanotecnologia Engenharia Tecidual e Fotoprocessos aplicados à Saúde da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras da Universidade de São Paulo (FFCLRP-USP), em Ribeirão Preto.

Desde 1995, o Grupo de Fotobiologia e Fotomedicina da FFCLRP-USP tem feito uso da nanobiotecnologia para desenvolver, com apoio da FAPESP, veículos na escala nanométrica – ou nanocarreadores – capazes de levar fármacos até o tecido- alvo a ser tratado de forma mais específica, eficaz e com menor toxicidade.

A técnica vem sendo usada na prática clínica contra o câncer de pele e agora está sendo testada, também com auxílio de um Projeto Temático, em modelos animais de Parkinson, epilepsia e Alzheimer.

Além de transportar medicamentos quimioterápicos, no caso do câncer de pele, os nanocarreadores também são usados para levar até o alvo biológico pigmentos sensíveis à luz para a realização da fototerapia, cujo objetivo é matar as células malignas. Os pesquisadores pretendem agora testar o método contra alguns tipos de câncer cerebral.

Recentemente, o grupo mostrou que o fotoprocesso pode também ser usado para estimular a regeneração dos tecidos – na chamada fotobiomodulação. Tal princípio pode ser útil no tratamento de cicatrizes, queimaduras e câncer.

Na parte de engenharia de tecidos, os cientistas trabalham no desenvolvimento de um modelo tridimensional de pele artificial, que pode ser usado como enxerto para tratamento de queimaduras ou ser base para o estudo de patologias cutâneas e problemas de cicatrização.

A meta para o futuro é desenvolver um curativo com células-tronco para ajudar a reduzir o dano causado por cirurgias para a remoção de tumores cerebrais.

Em entrevista à Agência FAPESP Tedesco explicou detalhes sobre os estudos em andamento.

Agência FAPESP – De que forma o Centro de Nanotecnologia, Engenharia Tecidual e Fotoprocessos aplicados à Saúde trabalha essas três vertentes da ciência consideradas de fronteira?
Antonio Claudio Tedesco – Usando ferramentas da nanobiotecnologia, desenvolvemos diferentes sistemas de veiculação para diferentes tipos de fármacos, como lipossomos, nanocápsulas poliméricas, nanoemulsões, micropartículas proteicas e nanocompostos magnéticos. Esses nanocarreadores ou nanoveículos variam de acordo com o alvo biológico e com a patologia a ser tratada, sendo capazes de promover um tratamento mais específico e eficaz. Na linha de engenharia tecidual, trabalhamos com reconstrução de órgão, no caso, a pele. Por último, desenvolvemos estudos com fotoprocessos, tanto aplicados em fototerapia – para matar as células no caso do câncer – como em fotobiomodulação, para estimular a regeneração de tecidos e estimular respostas biológicas. O centro foi inaugurado em 2010, mas o Grupo de Fotobiologia e Fotomedicina foi constituído em 1995. Começamos com pesquisas na área de câncer de pele. Agora, também estamos estudando formas de tratar doenças que afetam o sistema nervoso central, como Parkinson, Alzheimer e epilepsia, além de gliomas e glioblastomas, formas altamente agressivas de câncer na cabeça.

Agência FAPESP – Como funcionam os nanocarreadores e quais os estudos feitos até o momento?
Tedesco – No caso de Parkinson, por exemplo, foi desenvolvido em parceria com a Universidade de Brasília (UnB) um nanocarreador lipídico-polimérico – que já é uma patente nacional – capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (barreira celular que regula a passagem de substâncias do sangue para o sistema nervoso central) e de promover um aporte muito maior de medicamento no cérebro. Ao contrário das outras barreiras celulares, a barreira hematoencefálica é extremamente fechada e seletiva. Não basta trazer um material para a escala nanométrica para conseguir que ele atravesse esse obstáculo. O nanocarreador que desenvolvemos está sendo testado em um modelo animal de Parkinson e os resultados têm sido excepcionais. Conseguimos interromper a progressão da doença em roedores. Também já conseguimos colocar em um nanocarreador do mesmo tipo princípios ativos para o tratamento de epilepsia. Agora estamos trabalhando no desenvolvimento de um modelo animal de Alzheimer para poder fazer um estudo semelhante.

Agência FAPESP – Quais fármacos têm sido usados no estudo?
Tedesco – Por enquanto usamos os medicamentos clássicos para o tratamento dessas doenças, o que muda é a forma de levar o princípio ativo até o alvo, ou algum nutriente que ajuda a evitar que a patologia se propague mais rapidamente. No caso de Parkinson, por exemplo, usamos desde medicamentos clássicos até peptídeos que funcionam como sinalizadores que impedem a progressão da doença.

Agência FAPESP – Que tipo de estudos de reconstrução de órgãos estão sendo realizados?
Tedesco – Entre 2004 e 2005 aprendi a construir um modelo tridimensional de pele durante uma especialização em Paris. Esse modelo serve tanto para estudar patologias cutâneas e problemas de cicatrização como para fazer tratamento de pessoas com queimaduras. A pele artificial é construída em laboratório, camada por camada, a partir de células de doador ou banco de células e funciona como um enxerto. Há dois anos conseguimos desenvolver nessa plataforma um modelo de carcinogênese, ou seja, induzir in vitro um câncer de pele em diferentes estágios de progressão. Isso tem nos permitido estudar a doença e novos medicamentos.

Agência FAPESP – E como têm sido aplicadas a fototerapia e a fotobiomodulação?
Tedesco – A fototerapia já está em uso no Brasil há alguns anos no tratamento de câncer. Utilizamos pigmentos de origem natural ou sintética que, quando absorvem luz, produzem uma cascata de eventos biológicos que levam à morte da célula maligna. A nanotecnologia é usada para poder veicular não só os princípios ativos que vão absorver essa luz e desencadear essa resposta de remodelagem do tecido, como para garantir um maior aporte do medicamento sobre o alvo específico. Mais recentemente conseguimos demonstrar que, usando esse mesmo princípio, mas com o veículo adequado, o fármaco e a dose adequados, é possível, em vez de matar as células, modular a resposta do tecido e estimular sua regeneração. No modelo de pele artificial, mostramos ser possível, por meio da ativação luminosa, acelerar de 10 a 20 vezes o processo de cicatrização. Essa mesma técnica pode ser aplicada para o tratamento de diversas patologias.

Agência FAPESP – Que tipo de patologia?
Tedesco – Podemos usar esse modelo de pele artificial para repor tecidos lesionados por queimaduras e aplicar a fotomodulação para acelerar a integração do enxerto ao tecido normal. Além disso, estamos desenvolvendo um tratamento para glioma e para glioblastoma (tipos de câncer que afetam o cérebro). Como temos um sistema que permite fazer esse tipo de tratamento dentro da cavidade cerebral, podemos usar o método para regenerar parte do tecido lesionado por um tratamento cirúrgico.

Agência FAPESP – De que forma?
Tedesco – Para esse tipo de câncer, atualmente, o único tratamento é a cirurgia. É preciso remover uma massa cerebral extremamente grande, com uma boa margem de segurança para não sobrar células malignas, o que compromete sempre de maneira indesejável várias funções do paciente. A nossa proposta é tentar usar os nanocarreadores capazes de atravessar a barreira hematoencefálica em três frentes: primeiro levando maiores quantidades de um quimioterápico, fazendo com que o tumor reduza de tamanho antes da operação. Isso permite remover uma massa menor. Segundo, junto com o quimioterápico podemos colocar um material fotoativo para, depois da remoção cirúrgica, fazer a fototerapia no manto cerebral (células remanescentes no entorno da região removida) e matar eventuais células tumorais que tenham sobrado. Além disso, como terceira frente, com auxílio da engenharia de tecidos, podemos usar células-tronco para recobrir o manto cirúrgico e tentar restaurar a área lesionada com fotobiomodulação.

Agência FAPESP – Como seria feita a aplicação de células-tronco?
Tedesco – Se simplesmente injetarmos um pool de células-tronco no cérebro do paciente, isso vai rapidamente se esparramar pelo organismo, sem muito resultado. O que fazemos, então, é tentar aprisionar as células-tronco na mesma estrutura tridimensional que usamos para crescer a pele artificial. A base é uma matriz extracelular, composta de colágeno, elastina e polímeros. Em cima disso, fazemos uma cultura de células-tronco e de células fibroblásticas para formar uma espécie de curativo para ser aplicado no local. Poderíamos, então, aplicar a fotobiomodulação sobre esse curativo. Nunca conseguiremos restabelecer toda a área removida cirurgicamente. Aquele pedaço de cérebro não vai nascer de novo. Mas é possível proteger o manto cirúrgico com um conjunto de células sadias que podem ajudar de alguma maneira a restabelecer aquela área e evitar casos de recidivas tumorais.

Agência FAPESP – Não há risco de as células-tronco induzirem a formação de novos tumores?
Tedesco – Existem evidências de que as células-tronco podem induzir tumores. Mas acreditamos que com o fotoprocesso seja possível modular a diferenciação celular. Para isso, no entanto, é preciso uma base em que eu possa aprisionar essa célula-tronco, pois isso facilita a aplicação do tratamento luminoso. Claro que o estudo tem de ser feito primeiro em animais acometidos por glioma e glioblastoma. Essa proposta para usar a fototerapia e a engenharia tecidual é um projeto de longo prazo, que vai envolver especialistas da área de neurocirurgia e de neurociência.

Agência FAPESP – Algum dos estudos já está em fase clínica?
Tedesco – O uso do fotoprocesso para o tratamento de câncer de pele está em fase clínica desde o ano 2000 e já existem três ambulatórios que adotam a técnica rotineiramente: um aqui na USP de Ribeirão Preto, outro na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e o terceiro na Universidade de Brasília (UnB). Também pretendemos abrir ambulatórios no Pará e no Acre. Estamos tentando transformar isso em uma política pública de saúde, ou seja, incluir na rotina do Sistema Único de Saúde (SUS). Mas, como esse processo é lento, temos feito uma implementação pontual de ambulatórios. Nós manipulamos todo o material necessário para que esses laboratórios possam fazer o tratamento dos pacientes. Por enquanto, fazemos apenas para a fototerapia, mas esses ambulatórios serão os primeiros a receber os insumos para testar o enxerto de pele aliado à fotomodulação. Também estamos negociando com dois hospitais o início do tratamento usando fotobiologia e nanotecnologia para tratamento de câncer de próstata, bexiga e útero. Esses tipos de câncer permitem a aplicação da luz e da medicação por meio de cavidade (uretra, canal vaginal ou canal anal). Ainda estamos desenvolvendo os projetos e aguardando aprovação dos comitês de ética para trabalhar nessa frente, mas já temos os medicamentos e o sistema de fotoiluminação necessários.

Agência FAPESP – A pele artificial produzida no centro também já é usada para tratamento?
Tedesco – Por enquanto apenas para pesquisa. O centro está passando por uma expansão física. Hoje temos 250 metros quadrados (m²) de área construída e, até o fim do ano, outros 250 m² deverão estar prontos. Com a nova ala poderemos escalonar a produção dos fármacos nanoestruturados, bem como avançar nos estudos de engenharia tecidual, com uso de biorreatores celulares em grande escala. Teremos estrutura para produzir os nanomateriais e a pele artificial em escala maior, quase pré-industrial, e poderemos fornecê-los para estudos pré-clínicos maiores. Hoje conseguimos construir cerca de 10 a 50 centímetros quadrados (cm²) de modelo de pele por demanda. Esse material vivo, entre o início da produção e sua utilização, tem uma vida útil de 21 dias. Esperamos com essa nova estrutura conseguir produzir de 100 a 500 cm² de pele, material base para uma série de outras pesquisas que fazemos.