Revelan un potencial blanco para combatir enfermedades relacionadas con mutaciones en el ADN mitocondrial | AGÊNCIA FAPESP

Revelan un potencial blanco para combatir enfermedades relacionadas con mutaciones en el ADN mitocondrial Debido al envejecimiento, el material genético mutante tiende a acumularse en los orgánulos encargados de la producción de energía, lo que contribuye para el surgimiento de dolencias. Científicos brasileños descubrieron que un mecanismo de limpieza celular conocido como autofagia puede modular este fenómeno (una mitocondria al ser envuelta por el autofagosoma; crédito: Júlio C. B. Ferreira/USP)

Revelan un potencial blanco para combatir enfermedades relacionadas con mutaciones en el ADN mitocondrial

26 de mayo de 2022

Por Theo Ruprecht   | Agência FAPESP – Una investigación realizada en Brasil reveló el probable mecanismo biológico que modula la acumulación de ADN mitocondrial mutante en las células durante el envejecimiento, fundamentalmente en el hígado. Se trata de la autofagia, un proceso de limpieza celular que destruye orgánulos (entre ellos las mitocondrias) y recicla sus componentes. Este descubrimiento dilucida un paradigma del área y apunta una hipótesis referente al surgimiento de enfermedades asociadas al ADN mitocondrial, lo que abre el camino hacia la búsqueda de tratamientos.

Este trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP, se publicó en el periódico científico Autophagy.

Las mitocondrias son las estructuras responsables de la respiración celular, que procesan sustratos con el objetivo de suministrarle energía al organismo. Estos orgánulos poseen un genoma propio, que es heredado solamente de la madre, a diferencia del ADN existente en el núcleo de las células, que es heredado de ambos progenitores. Y este material genético también está sujeto a mutaciones. Algunas de estas alteraciones provocan enfermedades: se estima que al menos una de cada cinco mil personas es diagnosticada con trastornos mitocondriales. Uno de ellos es conocido con el nombre de síndrome de MELAS (las siglas en inglés de miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios análogos a accidentes cerebrovasculares), que puede causar síntomas tales como convulsiones, dolores, alteración del nivel de conciencia y déficits neurológicos focales que mimetizan cuadros de ACV.

“Al margen de las enfermedades causadas directamente por las mutaciones en el ADN mitocondrial, existen otras, en las cuales esas alteraciones pueden contribuir al menos en parte para su surgimiento”, apunta Marcos Chiaratti, docente del Departamento de Genética y Evolución de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar). Según el investigador, la diabetes, el párkinson y el alzhéimer estarían entre ellas, lo que indica que este estudio puede abrir las puertas para poner a prueba tratamientos que operen en el proceso de autofagia en el contexto de distintas afecciones. 

Chiaratti es el último autor del artículo, que también lleva las firmas de investigadores de la UFSCar, de la Universidad de São Paulo (USP), del Cedars-Sinai Medical Center y de la Universidad Stanford, estas dos instituciones de Estados Unidos. La investigación, coordinada por el Profesor Chiaratti, contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de siete proyectos (16/07868-4, 17/05899-2, 17/04372-0, 18/20028-0, 20/15412-6, 19/25049-9 y 12/50231-6).

La hipótesis

Ya se ha comprobado que la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial está asociada al envejecimiento. “El tema era descubrir el motivo de ello”, dice Chiaratti. Teorías como la de que esas alteraciones serían producto de la replicación del ADN mitocondrial o de la proliferación celular habían sido dejadas de lado en estudios anteriores.

Como la autofagia es un mecanismo celular importante que participa en el reciclado de las mitocondrias, Chiaratti y sus pares resolvieron evaluar si esta estaría relacionada de alguna manera con las mutaciones en el ADN mitocondrial. “La autofagia está de moda: existe una literatura científica creciente sobre ella”, comenta Chiaratti. En 2016, el japonés Yoshinori Ohsumi recibió el Premio Nobel de Medicina por la descripción de este proceso.

La metodología

Todo el mundo carga virtualmente alguna cantidad de ADN mitocondrial mutante, pero en bajas cantidades. A la mezcla de ADN mitocondrial silvestre con el mutante se le da el nombre de heteroplasmia.

Para este estudio, Chiaratti utilizó ratones con un 30 % de heteroplasmia. Es decir que los animales tenían alrededor de un 30 % de un genoma mitocondrial que no era propio de su linaje: el NZB/BINJ (o NZB). El resto era del tipo C57BL/6N (o BL6), considerado “normal”.

El grupo de la UFSCar empezó entonces a cruzar a esos ratones con otros que no tenían el gen atg7 específicamente en el hígado. Sin ese gen, la maquinaria necesaria para la concreción de la autofagia sencillamente desaparece. “Durante casi un año, solo nos dedicamos a los apareamientos”, calcula Chiaratti.

Al cabo de ese lapso, se arribó a dos linajes: uno de control (con la presencia del ADN mitocondrial del tipo NZB y con el gen atg7) y otro sin capacidad de concretar la autofagia en el hígado (con NZB, pero sin el gen atg7 en las células hepáticas). El segundo grupo es lo que se denomina nocaut para el atg7.

El grupo efectuó evaluaciones tendientes a verificar si la autofagia interferiría en la acumulación de ADN mitocondrial mutante con el correr del tiempo. Al cabo de diez días de vida, la presencia de NZB era similar en todos los tejidos de ambos linajes de ratones. En tanto, al 21º día, el hígado de los animales de control empezó a acumular NZB en el hígado, mientras que los del grupo nocaut preservaron la misma proporción de antes. A los 100 días, cuando ya se los considera adultos, los roedores del grupo de control mostraban una predominancia aún mayor de ADN mitocondrial del tipo NZB en el hígado, mientras que los nocauts prácticamente mantuvieron los mismos niveles del nacimiento, lo que hizo que la diferencia entre ambos grupos se volviera aún más evidente. Esto indicó que la autofagia posee un papel en la acumulación de ADN mitocondrial mutante típica del envejecimiento.

Pero los investigadores fueron más allá en busca de una validación del descubrimiento. Y para ello recurrieron a ratones sin el gen Prkn, responsable de una etapa de la autofagia. En esos animales la autofagia también se concreta, pero de manera deficiente. “Entonces nuevamente comparamos a esos roedores con otros del grupo del control”, explica Chiaratti.

El resultado indicó que, con el correr del tiempo, los animales nocaut para el Prkn incluso empezaron a acumular el ADN mitocondrial del tipo NZB, pero en una proporción menor que los del grupo de control. “Esto reforzó la teoría que indica que la autofagia está implicada, pues la manipulación de otro gen ligado a ella también generó modificaciones en los datos”, destaca el profesor de la UFSCar.

Los investigadores notaron también que, en los animales sin nocaut, la autofagia se concentraba más en la destrucción del ADN mitocondrial del tipo BL6. En otras palabras, los roedores del grupo de control exhibían una mayor predominancia de NZB, pues este tipo de ADN mitocondrial no constituía el blanco primario de la autofagia.

Al analizar esto a fondo, se descubrió que la presencia de NZB incrementa la capacidad respiratoria de las mitocondrias en las células del hígado. “Por eso postulamos que la autofagia ayudaría a eliminar las mitocondrias menos funcionales y a preservar las más aptas, algo que es positivo”, destaca.

En tanto, en otra etapa de la investigación, los investigadores aislaron fibroblastos (un tipo de células del tejido conjuntivo) de los ratones y observaron in vitro que el ADN mitocondrial del tipo NZB disminuía en este escenario con el correr del tiempo. Con todo, al aplicar en la muestra fármacos que estimulaban la autofagia, esa eliminación prácticamente se revertía. “Fue otra señal de la importancia de la autofagia en el proceso de regulación del ADN mitocondrial”, sostiene Chiaratti.

Los próximos pasos

Si bien se considera que el ADN mitocondrial del tipo NZB es mutante en los ratones utilizados, la investigación indica que no es deletéreo para el hígado: tal como ya ha sido descrito, mejora la capacidad respiratoria de las mitocondrias en las células hepáticas. “Ahora debemos investigar este fenómeno con distintos ADN mitocondriales reconocidamente patológicos”, adelanta Chiaratti.

En caso de que la autofagia se muestre relevante también en ese contexto, los especialistas pueden empezar a poner a prueba tratamientos que estimulen este mecanismo de limpieza celular contra enfermedades afectadas por el funcionamiento de las mitocondrias. Chiaratti pondera a su vez que en trabajos futuros habrá que analizar el papel de la autofagia en la acumulación de ADN mitocondrial en otros tejidos del cuerpo, toda vez que sus esfuerzos se concentraron en las células del hígado y en fibroblastos aislados.

Puede leerse íntegramente el artículo intitulado Autophagy deficiency abolishes liver mitochondrial DNA segregation en el siguiente enlace: www.tandfonline.com/eprint/76MFBNGZFGNQQQYYR2TX/full?target=10.1080/15548627.2022.2038501
 

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