Recuperação molecular

Estudo realizado por pesquisadores brasileiros e britânicos demonstra que ação de uma molécula descoberta recentemente pode reduzir gravidade da sepse ao recuperar mecanismos de defesa inatos

Por Fábio de Castro

Agência FAPESP – Condição inflamatória sistêmica que se estabelece após infecções bacterianas, a sepse causa alta mortalidade em todo o mundo e tem possibilidades muito limitadas de tratamento. No entanto, um novo estudo realizado por cientistas brasileiros e britânicos desvendou importantes mecanismos fisiopatológicos da sepse, abrindo novas perspectivas terapêuticas.

O trabalho, publicado na semana passada na Nature Medicine, demonstrou que uma nova citocina – grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes – é capaz de preservar os mecanismos de defesa inatos do organismo, reduzindo a gravidade da condição inflamatória.

Camundongos com sepse experimental, tratados com a citocina IL-33, descoberta recentemente, tiveram um aumento no fluxo de neutrófilos – os primeiros leucócitos que migram para o local da infecção – e seus organismos combateram a infecção bacteriana com mais eficiência.

O estudo fez parte de um Projeto Temático apoiado pela FAPESP e coordenado por Sergio Henrique Ferreira, do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP).

O artigo mereceu um comentário na seção News and Views da revista, publicado na mesma edição. De acordo com um dos autores, Fernando Queiroz Cunha, professor titular do Departamento de Farmacologia da FMRP-USP, o trabalho chamou a atenção porque a ciência tem encontrado grandes dificuldades em diminuir a incidência da sepse.

“Os gastos mundiais com a sepse vêm aumentando anualmente e, mesmo assim, sua incidência não tem sido modificada significativamente. No Brasil, por exemplo, a mortalidade causada pela sepse grave varia entre 40% e 50% dos casos. Para tentar reverter esse quadro é fundamental entender melhor os mecanismos fisiopatológicos e abrir caminhos para novas terapias”, disse Cunha à Agência FAPESP.

Parte do estudo foi desenvolvida durante o doutorado do primeiro autor do artigo, José Carlos Alves-Filho, concluído em 2007 na FMRP-USP sob orientação de Cunha, com Bolsa da FAPESP. Participaram também do trabalho cientistas da Universidade de Glasgow (Escócia) – onde Alves-Filho é pesquisador atualmente – e do Laboratório de Medicina Molecular do Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido, em Cambridge (Inglaterra).

Segundo Cunha, o grupo da USP publicou em 2009, na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, um artigo que demonstrava, tanto em modelos experimentais como em pacientes, uma estreita relação entre a falência de mecanismos de defesa do organismo e a gravidade da sepse.

“Em particular, analisamos a falência da migração dos leucócitos da circulação para o foco infeccioso. Ou seja, nos casos de sepse, os leucócitos não migram e não combatem a infecção. Demonstramos como isso ocorre do ponto de vista molecular”, disse.

De acordo com o estudo de 2009, os microrganismos ativam os chamados receptores toll-like nos leucócitos circulantes. Isso traz como consequência o aumento da expressão da enzima GRK.

“Essa enzima fosforila os receptores para quimiocinas envolvidos com a migração celular, como o CXCR2. Isso causa a internalização desses receptores nos leucócitos, impedindo que eles migrem para o foco infeccioso”, explicou Cunha.

No trabalho atual, o grupo demonstrou que a citocina IL-33 é capaz de se ligar ao receptor conhecido como ST2, impedindo que os receptores toll-like aumentem a expressão da enzima GRK.

“A consequência é que não há, então, a internalização dos receptores de fatores quimiotáticos, que provocam a migração celular. Isso preserva os mecanismos de defesa inatos, levando a uma redução da gravidade da sepse”, contou.

Terapias possíveis

Os experimentos utilizaram camundongos geneticamente modificados para não expressar o receptor ST2. “Os camundongos foram produzidos por nossos colaboradores no Reino Unido e todos os testes foram feitos em Ribeirão Preto”, disse Cunha.

O primeiro estudo mostrava que, na sepse, a enzima GRK tinha sua expressão aumentada, reduzindo a capacidade do mecanismo de defesa. Agora, com o novo trabalho, os pesquisadores descobriram que há uma maneira para impedir essa redução.

“O estudo abriu um caminho terapêutico que pode ter duas direções: usar a própria IL-33 – o que dependeria evidentemente de uma série de estudos clínicos e toxicológicos – ou empregar uma substância que, ao agir no receptor ST2, consiga impedir o aumento da expressão da enzima GRK”, afirmou Cunha.

O artigo Interleukin-33 attenuates sepsis by enhancing neutrophil influx to the site of infection, de José Carlos Alves-Filho e outros (doi:10.1038/nm.2156), pode ser lido por assinantes da Nature Medicine em www.nature.com/nm.