O potencial farmacológico dos produtos naturais

Pesquisadora brasileira que lidera laboratório nos Estados Unidos explica como a biossíntese de compostos naturais inova a descoberta e a fabricação de fármacos

José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Quase meio a meio: assim se dividem os medicamentos em relação às fontes de seus princípios ativos. Do total disponível no mercado, 49,6% são compostos sintéticos, geralmente fabricados a partir do petróleo, enquanto 50,4% originam-se de produtos naturais ou derivados. A expressão “produtos naturais ou derivados”, utilizada aqui em sentido lato, denomina moléculas produzidas por plantas, fungos, bactérias e outros organismos; ou moléculas artificialmente modificadas a partir dessas precursoras.

A informação foi dada por Alessandra Estáquio, professora da University of Illinois at Chicago (UIC), durante o 2º Workshop Recent Advances in the Chemistry of Natural Products, evento do programa BIOTA-FAPESP realizado no auditório da Fundação no dia 9 de novembro de 2017.

“É importante, para o desenvolvimento de medicamentos, recorrer às duas opções, ao sintético e ao natural. Os dois caminhos apresentam vantagens e desvantagens. A vantagem dos produtos naturais é que a atividade biológica que eles manifestam resulta de uma evolução de milhões de anos. Outra vantagem é que sua produção constitui um processo mais sustentável”, disse Eustáquio à Agência FAPESP. 

Como lembrou em sua apresentação outra participante do workshop, a professora Sarah O’Connor, do John Innes Centre, de Norwich, Reino Unido, o uso medicinal de plantas remonta ao Período Paleolítico. A possibilidade de modificar a estrutura química das moléculas, de modo a potencializar suas propriedades farmacodinâmicas, faz com que a pesquisa de produtos naturais ou derivados seja agora um campo altamente promissor.

Morfina (analgésica), eritromicina (antibiótica), ciclosporina (imunossupressora), artemisinina (antimalárica) são algumas substâncias com uso consolidado em medicina.

“Em alguns casos, a estrutura encontrada na natureza é utilizada diretamente como medicamento. Exemplo disso é o paclitaxel, um fármaco extraído da casca do teixo (Taxus brevifolia), empregado no tratamento do câncer. Mas a maioria dos compostos naturais necessita de alguma modificação para poder funcionar como medicamento. Alguns precisam ser estabilizados, porque se degradam muito rapidamente. Outros precisam de alterações que favoreçam sua absorção e distribuição no organismo humano. Outros ainda precisam que seu efeito seja potencializado. E assim por diante”, disse Eustáquio.

Mesmo no caso do paclitaxel, para se obter 1 quilo do produto são necessárias, em média, três mil árvores. Daí a necessidade de se recorrer à semissíntese ou à cultura de células vegetais para que o medicamento possa ser disponibilizado em escala comercial.

“Há várias formas de intervenção possíveis. Uma delas é a semissíntese, que consiste em isolar a molécula de interesse e modificá-la parcialmente por meio de processos químicos. Outra forma é reproduzir a estrutura completa por meio de síntese. Uma terceira maneira, mais recente, consiste em modificar os produtores dos compostos por meio de engenharia genética. Em alguns casos, a engenharia genética envolve transferir os genes responsáveis pelo composto de um organismo para outro – por exemplo, de uma planta para uma bactéria ou levedura. A vantagem, no caso, é que as bactérias ou leveduras são mais fáceis de cultivar e crescem mais rapidamente do que as plantas. Por exemplo, um grupo nos Estados Unidos, liderado por Jay Keasling, da University of California, Berkeley, conseguiu transferir os genes precursores da artemisinina para leveduras”, disse Eustáquio.

O grupo liderado pela pesquisadora na UIC trabalha com bactérias, tendo por horizonte o desenvolvimento de compostos antibióticos ou anticancerígenos.

“Nosso objetivo principal é entender como as bactérias sintetizam moléculas que podem ser usadas como antibióticos, quais são os genes envolvidos no processo. Com esse conhecimento, é possível fazer com que as bactérias produzam os compostos em maior quantidade, ou modificar as moléculas para que se tornem fármacos mais eficazes. É uma pesquisa básica, porém com a aplicação em mente”, disse a pesquisadora.

“Com o boom de sequenciamentos de genomas microbianos, ficou claro que o potencial biossintético dos microrganismos é muito maior do que se supunha. Uma bactéria típica, à qual são atribuídos alguns poucos compostos, pode produzir mais de 30, a partir de sua estrutura genômica. Ocorre que a maioria dos genes responsáveis pela biossíntese é silenciada ou não é bem expressa em condições laboratoriais de crescimento. Sabendo que genes são esses e qual é o seu potencial, torna-se possível ativar esses genes e obter os compostos correspondentes”, disse Eustáquio.

Segundo a pesquisadora, a capacidade de prever o potencial biossintético de microrganismos a partir dos sequenciamentos de seus genomas (“de genes a moléculas”) e de quais genes devem codificar para a biossíntese de um produto natural específico (“de moléculas a genes”) tem o potencial de promover grande inovação na fabricação de fármacos.

Falando sobre o workshop à Agência FAPESP, Roberto Berlinck, professor titular do Instituto de Química de São Carlos da Universidade de São Paulo (IQSC-USP), destacou que o evento trouxe pesquisadores dos Estados Unidos e do Reino Unido.

“São pesquisadores envolvidos em estudos na fronteira do conhecimento sobre o metabolismo de plantas e microrganismos, com o objetivo de entender como as moléculas de interesse são formadas e como se pode fazer uso delas para melhorar a qualidade de vida, já que esses compostos são utilizados para desenvolver medicamentos, tanto para humanos quanto para animais, e também em controle biológico na agricultura, substituindo herbicidas, pesticidas e outros”, disse.