Nuevos biomarcadores ayudan a evaluar tumores cerebrales

Científicos brasileños detectaron alteraciones genéticas que pueden ayudar a prever la evolución de pacientes con astrocitoma pilocítico, uno de los tipos de cáncer más frecuentes en niños

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Científicos brasileños identificaron dos alteraciones genéticas –una en el gen BRAF y otra en el gen FGFR1– que pueden ayudar a los médicos a evaluar el pronóstico y a planificar el tratamiento de los portadores de un tipo de tumor cerebral denominado astrocitoma pilocítico, uno de los más frecuentes en niños.

Los resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, se dieron a conocer en la publicación Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, en el mes de julio. Según los autores, este descubrimiento también puede allanar el camino hacia un nuevo tipo de tratamiento.

“Los astrocitomas pilocíticos son tumores benignos en la mayoría de los casos. Pero alrededor de un 20% de los pacientes evoluciona mal. Hasta ahora no existía una manera de identificar a aquéllos que requieren efectivamente un tratamiento más agresivo. Y cualquier intervención en el cerebro, aun cuando sea mínima, puede tener grandes impactos”, afirmó Rui Manuel Reis, coordinador científico del Centro de Diagnóstico Molecular del Hospital del Cáncer de Barretos, en el estado de São Paulo, Brasil.

De acuerdo con el investigador, los astrocitomas pilocíticos pueden afectar a cualquier área del cerebro. Antiguamente se creía que este tipo de tumores, que afectan esencialmente a niños y adultos jóvenes, eran producto del crecimiento desordenado de los astrocitos, un tipo de células neurológicas con forma similar a una estrella, que actúan en el sostén y en la nutrición de las neuronas. Pero en la actualidad se presume que pueden surgir a partir de células madre que son precursoras no sólo de los astrocitos sino también de las neuronas y de los oligodendrocitos.

“Si bien los tumores cerebrales son menos frecuentes en niños que las neoplasias hematológicas, constituyen la principal causa de muerte por cáncer. Sucede que el conocimiento sobre linfomas y leucemias, y, por consiguiente, el tratamiento de estas enfermedades, ha evolucionado mucho en los últimos años. En los casos de neoplasias cerebrales, no se ha registrado el mismo avance”, dijo Reis.

De acuerdo con el investigador, estudios recientes indicaron que ciertas alteraciones en los genes BRAF y FGFR1 podrían estar relacionadas con desarrollo de astrocitomas pilocíticos, el subtipo más frecuente de cáncer cerebral en la franja etaria pediátrica.

Con el objetivo de verificar la frecuencia de estas anomalías en la población brasileña e investigar se tendrían algún impacto sobre la evolución de la enfermedad, el grupo de Barretos analizó tumores extirpados de 69 pacientes. Este trabajo se llevó a cabo en colaboración con científicos de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), y resultó en la tesis doctoral de Aline Paixão Becker.

En más del 60% de los casos se observó una alteración en el gen BRAF. “Como consecuencia de ciertas alteraciones cromosómicas, el gen BRAF se rompe y una parte del mismo termina fusionándose con otro gen, el KIAA1549. Éste parece ser un evento sumamente importante en el desarrollo de los astrocitomas pilocíticos”, dijo Reis.

Al comparar los resultados con datos de las historias clínicas de los participantes en el estudio, los investigadores arribaron a la conclusión de que los portadores de esa fusión en el gen BRAF en general han evolucionado mejor que aquéllos en quienes esa alteración genética no se hallaba presente.

En tanto, la mutación en el gen FGFR1 se observó solamente en el 7% de los casos investigados, precisamente aquéllos que tuvieron la peor evolución clínica, con mayor riesgo de recidiva y de progresión de la enfermedad.

Sólo un paciente presentó ambas alteraciones génicas simultáneamente y tuvo una evolución clínica intermedia: no salió tan bien como los que registraban únicamente la fusión en BRAF ni tan mal como los que tenían tan sólo la mutación en FGFR1.

“Dado que ambos eventos genéticos tuvieron impacto sobre el pronóstico, los juntamos en un mismo análisis y el poder estadístico fue mayor aún. Los que portaban la fusión en BRAF y no tenían la mutación en FGFR1 experimentaron una evolución mucho mejor que aquéllos que tenían la mutación en FGFR1 y no la fusión en BRAF. Por eso preconizamos que esas alteraciones genéticas pueden constituir biomarcadores importantes para ayudar al médico clínico a prever la evolución de la enfermedad”, comentó Reis.

Otro potencial impacto positivo de este descubrimiento, a juicio del investigador, consiste en que allana el camino hacia estudios que cuyo objetivo consista en poner a prueba la eficacia de la terapia blanco contra el gen FGFR1.

“Ya existen fármacos capaces de inhibir la acción del gen FGFR1 que se encuentran en fase de ensayos clínicos. Es muy posible que los portadores de astrocitoma pilocítico con mutación en ese gen puedan beneficiarse con la terapia blanco”, dijo Reis.

Una metodología innovadora

En colaboración con la brasileña Marileila Varella Garcia, investigadora de la University of Colorado en Denver, Estados Unidos, el grupo de Barretos desarrolló una nueva sonda destinada a investigar la presencia de la fusión en el gen BRAF en las muestras de tumores.

Se trata de un fragmento de ADN que contiene partículas fluorescentes capaces de reaccionar con los genes BRAF y KIAA1549 y hacer que cada uno de ellos emita un color distinto, que puede observarse en un microscopio especial.

“En una célula normal, como los dos genes están en áreas distintas del genoma, los dos colores aparecen separadamente. En tanto, cuando se produce la fusión de ambos genes, las colores aparecen superpuestos”, explicó Reis.

Según el investigador, la ventaja del nuevo método consiste en que permite analizar muestras de tumores preservadas en bloques de parafina, las más comúnmente halladas en los hospitales en todo el mundo.

“Los métodos existentes hasta ahora permitían estudiar únicamente muestras de tumores congeladas. Pero la mayoría de las instituciones no reúnen las condiciones como para mantener un banco de tumores criopreservados”, afirmó.

En tanto, la mutación en el gen FGFR1 se investigó mediante métodos convencionales de secuenciación.

Se considera que ambas alteraciones genéticas son somáticas, es decir, son eventos esporádicos sin relación con características heredadas de los padres. También en ambos casos, mediante mecanismos distintos, la anomalía lleva a que la proteína codificada por esos genes permanezca siempre en su estado activo, lo cual favorece la proliferación celular.

“Como son tumores raros, estimamos que los casi 70 casos que hemos secuenciado representan una serie bastante interesante, con suficiente poder estadístico como para permitir la evaluación del impacto biológico”, afirmó Reis.