Mutaciones en el ADN mitocondrial tendrían un rol clave en el cáncer de pene, según un estudio

Es el primer trabajo en el cual se investiga el genoma de las mitocondrias para verificar alteraciones relacionadas con tumores penianos, y se realizó en el ámbito del Centro de Terapia Celular (CEPID CTC) de Brasil

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – Un estudio publicado por científicos brasileños en la revista Molecular Biology Reports sugiere la existencia de mutaciones en el genoma mitocondrial que pueden favorecer la progresión de los tumores de pene.

El cáncer de pene constituye un tipo tumoral raro en los países desarrollados: representa alrededor del 0,4% de las neoplasias malignas en varones de Europa y Estados Unidos. Pero en Brasil su incidencia es mucho mayor. De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer (Inca) del país, estos tumores corresponden al 2% de todos los casos de cáncer que afectan a los hombres.

“Es la primera vez que se estudia el genoma mitocondrial para verificar alteraciones que puedan estar relacionadas con los tumores de pene”, dijo Wilson Araújo da Silva Junior, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil, y uno de los autores principales de este trabajo, que se realizó en el ámbito del Centro de Terapia Celular (CTC), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) financiados por la FAPESP.

El tipo más frecuente de cáncer de pene es el carcinoma epidermoide, también denominado carcinoma espinocelular o carcinoma de células escamosas, que representa el 95% de los tumores penianos malignos. Pese a que el cáncer de pene es una enfermedad con un alto potencial de cura cuando se la detecta en sus estadios más precoces, la demora en el diagnóstico y en la búsqueda de tratamiento específico constituye una característica en más del 50% de los casos.

El cáncer de pene tiene una mayor incidencia entre hombres que viven en zonas rurales y con edades a partir de los 50 años, si bien puede afectar también a los varones más jóvenes. Está relacionado con las escasas condiciones socioeconómicas y de instrucción. Es una enfermedad causada fundamentalmente por la falta de higiene íntima y tiene una fuerte prevalencia entre los varones con fimosis.

"Quienes se someten a la cirugía de fimosis tienen menores probabilidades de desarrollar la enfermedad”, dijo Rodolfo Borges dos Reis, docente de la FMRP-USP y también autor principal del estudio.

El cáncer de pene no presenta síntomas inicialmente, pero su causa principal es la acumulación de secreciones en el glande. Esta “suciedad” puede evolucionar hacia una lesión tumoral, con posibilidades de progresar localmente o a distancia.

En muchos casos, el enfermo busca ayuda cuando su pene ya está muy acometido, a menudo con la lesión ya infectada e invadiendo las estructuras penianas. En ese estadio, desafortunadamente la terapia sistémica resulta poca efectiva y la cirugía de amputación parcial o total del órgano constituye el principal método terapéutico. Según datos del Sistema Único de Salud Pública de Brasil (Datasus), en el país se realizan alrededor de 1.000 amputaciones penianas por año. 

El ADN mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos que existen en las células eucarióticas cuya función consiste en realizar las reacciones de conversión de energía que las células requieren. Se estima que las mitocondrias se originaron hace más de 2.000 millones de años, cuando algunos microorganismos desarrollaron una simbiosis con bacterias invasoras.

A cambio del suministro constante de alimento, aquellas antiguas bacterias habrían pasado a vivir en el interior de las primeras células eucariontes, suministrándoles energía. En el devenir de las generaciones, los descendientes de aquellas bacterias invasoras se convirtieron en orgánulos celulares, es decir, en mitocondrias.

Al descender de una bacteria ancestral, las mitocondrias poseen una particularidad que consiste en que preservan en su interior vestigios de las bacterias independientes que fueron otrora.

El principal vestigio es el ADN mitocondrial, un tipo de genoma con alrededor de 16.500 pares de bases que es particular de las mitocondrias, y que no se confunde con el genoma nuclear, que está constituido de 23 pares de cromosomas de herencia parental y que, en el caso de los humanos, posee alrededor de 3.000 millones de bases.

La principal función de las mitocondrias consiste en suministrar la mayor parte de la energía útil de las células a través del denominado proceso de respiración celular. En una única célula humana, por ejemplo, hay alrededor de 10.000 mitocondrias, y cada una de éstas contiene miles de copias del ADN mitocondrial.

"La característica principal que define a las células tumorales es su crecimiento y su multiplicación sin control que forma tumores. Para crecer, los tumores necesitan una gran cantidad de energía, y la fuente de dicha energía la constituyen las mitocondrias. Por ende, tiene sentido pensar que las células tumorales se valgan de mecanismos que puedan preservarlas. En este contexto, las mitocondrias y su genoma cumplen un papel crucial”, dijo Borges dos Reis.

Según el investigador, las alteraciones en el genoma mitocondrial son comunes en diversos tipos de tumores y se las describe como reguladoras del metabolismo oxidativo con impacto directo sobre la progresión tumoral.

"Quedó demostrado que las mitocondrias desempeñan un importante papel en la progresión de diversos tipos de tumores. En el caso de los tumores de pene, las alteraciones en el genoma mitocondrial aún no habían sido descritas”, dijo Borges dos Reis.

Araújo da Silva Junior hace hincapié en que los resultados de este estudio mostraron un aumento de la inestabilidad del genoma mitocondrial en el tejido tumoral. “Analizamos por primera vez el genoma mitocondrial en el carcinoma peniano con el objetivo de evaluar la heteroplasmia, su carga mutacional y el contenido de ADN mitocondrial en tumores penianos”, dijo el investigador. La heteroplasmia es la presencia de más de un tipo de genoma mitocondrial en una misma célula.

Mediante el empleo de secuenciación de última generación, los científicos analizaron el genoma mitocondrial de 13 tumores penianos (de 13 pacientes) y 12 muestras de tejido peniano sano, lo que nos permitió detectar las variantes de ADN mitocondrial y el grado de heteroplasmia.

La secuenciación del genoma mitocondrial reveló una disminución de la cantidad de copias, junto a un aumento de la cantidad de variantes de ADN mitocondrial en el tejido tumoral, lo cual confirmó el incremento de la inestabilidad del genoma mitocondrial en los tumores penianos.

"Describimos una lista de variantes mitocondriales halladas en tumores de pene, incluso cinco nuevas variantes halladas específicamente en los tejidos tumorales. Y analizamos a su vez la patogenicidad de esas variantes, es decir, la capacidad de las mismas de contribuir en la evolución de la enfermedad”, dijo Borges dos Reis.

“También sugerimos que la merma de la cantidad de copias y el aumento de la inestabilidad del genoma mitocondrial pueden actuar juntos, contribuyendo así al desequilibrio del metabolismo celular de los tumores penianos”, dijo Araújo da Silva Junior.

Es la primera vez que se establece un vínculo entre el cáncer de pene y el genoma mitocondrial. Este trabajo de los investigadores indica que una mejor comprensión de la biología mitocondrial puede eventualmente abrir un nuevo campo en lo que hace al tratamiento del carcinoma peniano.

Puede leerse el artículo intitulado Mitochondrial genome analysis in penile carcinoma (doi: https://doi.org/10.1007/s11033-018-4197-5), de L.F. Araújo, A.T. Terra Jr., C.T.G. Sares, C.F.R. Sobreira, E.F.Faria, R.D. Machado, A.A. Rodrigues Jr., V.F. Muglia, W.A. Silva Jr. y R.B. Reis, puede en el siguiente enlace: link.springer.com/article/10.1007%2Fs11033-018-4197-5.