Metabolitos producidos en el intestino tienen un papel central en el control de la obesidad y la diabetes

Estudio señala que el hígado recibe y envía al corazón una serie de productos ligados al metabolismo derivados del microbioma intestinal

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un estudio apoyado por la FAPESP y desarrollado en la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, identificó un conjunto de metabolitos que son dirigidos del intestino al hígado y de este al corazón, desde donde son bombeados hacia el resto del organismo. Estos compuestos tienen un papel importante en el control de vías metabólicas en el hígado y en la sensibilidad a la insulina, lo que puede contribuir a futuros tratamientos para la obesidad y la diabetes tipo 2. Los resultados fueron publicados en la revista Cell Metabolism.

“La vena porta hepática drena gran parte de la sangre del intestino hacia el hígado. Por lo tanto, es el primer lugar que recibe los productos del microbioma intestinal. En el hígado, pueden ser conjugados, transformados o eliminados para entonces ingresar en la circulación sistémica”, explica Vitor Rosetto Muñoz, primer autor del estudio e investigador de posdoctorado en la Escuela de Educación Física y Deporte de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (EEFERP-USP).

“Al analizar la sangre que sale del intestino y la sangre periférica, que circula por el cuerpo, pudimos observar con mayor precisión el enriquecimiento de estos metabolitos derivados del microbioma intestinal en cada sitio y, en consecuencia, cómo pueden modificar el metabolismo hepático y la salud metabólica”, añade Muñoz, quien llevó a cabo el trabajo durante una estancia en el Joslin Diabetes Center de la Escuela de Medicina de Harvard, con una beca de la FAPESP y bajo la supervisión del investigador Carl Ronald Kahn.

En los últimos años, el microbioma intestinal ha sido señalado como un importante mediador de las interacciones entre genes y ambiente en el desarrollo de enfermedades metabólicas. Investigadores han encontrado diferencias significativas, tanto en roedores como en humanos, en la composición de microorganismos intestinales entre individuos con y sin obesidad, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.

Sin embargo, aún es difícil saber exactamente qué bacterias, qué compuestos producidos por ellas o qué interacciones entre ellas y el intestino son responsables de estas diferencias. Por ello, el estudio publicado ahora analizó estos productos, llamados metabolitos, en la sangre de ratones con diferentes susceptibilidades a la obesidad y la diabetes. La sangre recolectada fue la de la vena porta hepática, que conecta el intestino al hígado, y la sangre periférica, enviada desde el hígado al corazón y luego bombeada al resto del cuerpo.

“Normalmente, los estudios suelen analizar los metabolitos presentes en el material fecal o en la sangre periférica, pero estos no reflejan exactamente lo que está llegando primero al tejido hepático, que es un órgano metabólico clave asociado a diversas enfermedades”, explica el investigador.

En el estudio publicado ahora, se encontraron 111 metabolitos enriquecidos en la vena porta hepática y 74 en la sangre periférica en ratones sanos. Sin embargo, al exponer ratones susceptibles a la obesidad y a la diabetes tipo 2 a una dieta hiperlipídica, rica en grasas, el número de metabolitos enriquecidos en la vena porta hepática pasó de 111 a 48, mostrando que los factores ambientales pueden ser determinantes en esta regulación.

Muchos de estos metabolitos difieren de los encontrados en sangre recolectada en el mismo sitio en otro tipo de ratón, resistente al síndrome metabólico. Esto indica que la base genética también es fundamental para definir el perfil de metabolitos en la vena porta hepática.

“Esto muestra que tanto el ambiente como la genética del hospedador pueden interactuar de manera compleja con el microbioma intestinal. Como consecuencia de estas interacciones, diferentes combinaciones de metabolitos pueden ser enviadas al hígado y posteriormente a la circulación periférica. Probablemente, estos metabolitos desempeñan un papel importante en la mediación de las condiciones que conducen a la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico”, afirma Muñoz.

El esquema resume los experimentos, que analizaron metabolitos presentes en la sangre periférica y en la vena porta hepática de ratones con diferentes antecedentes genéticos de susceptibilidad a enfermedades metabólicas, tras recibir una dieta rica en grasas (imagen: Vitor Muñoz/EEFERP-USP)

Futuro

Para comprender mejor qué conjuntos de bacterias y qué productos contribuyen a la producción de estos metabolitos, los investigadores trataron a los ratones susceptibles a la obesidad y a la diabetes con un antibiótico que selecciona algunos microorganismos intestinales. Como era de esperar, hubo un cambio tanto en el microbioma como en la proporción de metabolitos en la sangre periférica y en la vena porta hepática.

El tratamiento aumentó, por ejemplo, metabolitos como el mesaconato, vinculados al llamado ciclo de Krebs, una vía metabólica esencial para la producción de energía en las células.

A partir de este resultado, los investigadores trataron entonces hepatocitos —células del hígado— con mesaconato y sus isómeros, compuestos químicos con la misma fórmula, pero con diferentes estructuras moleculares. El tratamiento mejoró la señalización de la insulina y reguló genes involucrados en la acumulación de grasa hepática (lipogénesis) y en la oxidación de ácidos grasos, procesos esenciales para un metabolismo saludable.

“Los metabolitos encontrados en la sangre de estos dos sitios, por lo tanto, desempeñan papeles importantes al mediar los efectos del microbioma en el metabolismo hepático y en la patogénesis de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2, aquella relacionada con la ingesta de una dieta rica en grasas”, afirma Muñoz.

Los investigadores buscan ahora caracterizar mejor cada metabolito e investigar cómo se forman. Además de comprender más profundamente el papel del microbioma en el metabolismo, este es un camino para encontrar moléculas que puedan ser utilizadas en el futuro como tratamientos para enfermedades metabólicas.

El artículo Portal vein-enriched metabolites as intermediate regulators of the gut microbiome in insulin resistance puede leerse en: sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413125003614.