Mecanismos de uma síndrome

Ao aliar estudos experimentais e investigação clínica em UTIs da cidade de São Paulo, pesquisadores de Projeto Temático FAPESP contribuem com esforço internacional para compreender mecanismos fisiopatológicos da sepse

Por Fábio de Castro

Agência FAPESP – Ao aliar estudos clínicos e experimentais, um grupo de pesquisadores de São Paulo se dedicou, nos últimos quatro anos, a contribuir com o esforço científico internacional que tem resultado em importantes grandes avanços na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da sepse – síndrome caracterizada por um conjunto de manifestações graves em todo o organismo, produzidas a partir de infecções sistêmicas.

Além dos estudos experimentais, os cientistas ligados ao Projeto Temático Sepse: Integrando a pesquisa básica e a Investigação clínica , financiado pela FAPESP, conduzem pesquisas clínicas sobre a sepse em uma rede de Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) da capital paulista.

De acordo com o coordenador do projeto, Reinaldo Salomão, professor do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), a compreensão mais exata dos mecanismos da sepse será útil para o planejamento de políticas de tratamento da síndrome e para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.

“A melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos é um passo fundamental para que possamos, no futuro, identificar novos alvos terapêuticos. Para que isso seja possível, a interação entre a pesquisa experimental e a pesquisa clínica é fundamental”, disse à Agência FAPESP.

De acordo com Salomão, a sepse é um problema que ainda não teve a devida atenção do ponto de vista da saúde pública. A síndrome, destaca, é mais comum do que se percebe.

“Em geral, quando se trata de problemas como acidentes vasculares cerebrais ou infartos agudos do miocárdio, por exemplo, a população sabe reconhecer os sintomas e buscar socorro. Mas a sepse, que é um problema extremamente comum, continua desconhecida”, explicou.

Por outro lado, observar um doente com sepse é algo que impressiona. “Em geral, ele apresenta febre, taquicardia, dificuldade de respiração, pressão baixa e falta de oxigenação nos tecidos. É um quadro dramático”, disse.

Pesquisas clínicas mostram que a incidência da sepse é alta e sua epidemiologia é dinâmica, atingindo diferentes populações, segundo Salomão. Um estudo conduzido em São Paulo por membros do projeto mostrou que 30% dos pacientes de UTIs são internados devido à sepse, ou desenvolvem a síndrome durante a internação.

“Um estudo multicêntrico de alcance nacional também corroborou essa porcentagem. Se projetarmos essa incidência para todos os leitos de terapia intensiva do país, teremos algo em torno de 400 mil casos de sepse por ano”, indicou.

O custo atribuído ao paciente séptico na literatura médica é muito variável. Alguns estudos apontam valores de até US$ 20 mil por paciente. “Uma pesquisa publicada na revista Pharmacoeconomics indicou que, no Brasil, o tratamento custa, em média mil dólares por dia. Como o tratamento dura em média dez dias, podemos estimar cerca de US$ 10 mil por paciente”, disse.

A síndrome, segundo Salomão, tem diferentes “fases”. A sepse corresponde ao quadro inicial relacionado a uma complicação clínica que acarreta disfunções orgânicas. Quando há disfunção orgânica, está caracterizada a sepse grave. Quando o paciente não consegue mais manter a pressão e se torna hipotenso, fica caracterizado o choque séptico.

“De forma geral, para cada dois casos de sepse grave, um deles resulta em óbito. Nas melhores situações, de cada três casos um termina com a morte do paciente. Por ser algo tão comum como grave, temos uma situação crítica do ponto de vista epidemiológico e social”, disse.

Dentro desse contexto epidemiológico, o grupo liderado por Salomão trabalha com estudos sobre a sepse há cerca de 20 anos. Segundo ele, durante esse período as pesquisas tiveram apoio da FAPESP com diversos Auxílios Regulares. “No Temático, reunimos cientistas envolvidos com estudos clínicos e outros com modelos experimentais e preocupados com o desenho experimental da sepse”, disse.

Para realizar os estudos clínicos, o grupo constituiu uma rede de pesquisadores que atua em diferentes UTIs da capital paulista. A rede envolve o Hospital Albert Einstein, o Hospital Sírio Libanês e o Hospital São Paulo, da Unifesp. “Recentemente, o Hospital Santa Marcelina e o Hospital das Clínicas passaram a integrar a rede. Mas os dados obtidos pelo projeto até agora foram extraídos das outras três instituições”, disse.

As equipes multiprofissionais na rede de UTIs identificaram e acompanharam pacientes com sepse a fim de responder perguntas epidemiológicas. A preocupação central se concentrou nos fatores prognósticos relacionados à mortalidade mais precoce ou mais tardia dos pacientes. Foram estudadas também as intervenções associadas a uma melhor sobrevida dos pacientes.

“Os dados dos pacientes foram coletados em prontuários eletrônicos, de forma que pudéssemos estudar tanto os aspectos epidemiológicos como a etiologia – ou seja, identificar quais bactérias causam as infecções e eleger os tratamentos mais adequados”, explicou.

Ao mesmo tempo, foram coletadas amostras de sangue que foram encaminhadas ao Laboratório de Imunologia da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Unifesp, coordenado por Salomão. Ali, as amostras foram processadas e armazenadas, especialmente com o objetivo de viabilizar estudos sobre aspectos relacionados à resposta do hospedeiro à síndrome, de modo a esclarecer seus mecanismos.

“A sepse é uma síndrome da resposta inflamatória sistêmica desencadeada pela infecção. Mas é interessante notar que grande parte do quadro séptico é resultado da própria resposta que o hospedeiro gera para controlar a infecção. Há, portanto, uma certa ambivalência: o quadro clínico surge, em parte, da resposta do organismo do hospedeiro, mas, na ausência dessa resposta, o doente pode morrer ainda mais rápido. A resposta inflamatória está associada à lesão, mas é fundamental para a sobrevida do paciente”, disse.

Reprogramação de funções

A resposta do hospedeiro tem sido o foco dos estudos do laboratório, segundo Salomão. “Nossa prioridade é compreender a regulação das funções celulares no paciente com sepse, considerando, por exemplo, se a célula mantém sua atividade, se consegue fagocitar bactérias, se produz citocinas inflamatórias, se há expressão de receptores de reconhecimento bacteriano, se há sinalização celular, ou como se dá a expressão gênica que regula a resposta imune”, disse.

Estudos realizados pelo grupo ajudaram a demonstrar que, embora a sepse seja descrita como síndrome da resposta inflamatória sistêmica, não se trata de uma resposta exacerbada. Um estudo publicado por Salomão e colegas em 2006 na revista Shock mostrou que, ao longo das várias fases da sepse, a resposta pode ser exacerbada ou diminuída.

“Em primeiro lugar, a resposta inflamatória é lesiva, mas, por outro lado, é protetora e necessária . Em segundo lugar, ela não é estática: assim que o hospedeiro produz a resposta, seu organismo passa a tentar controlá-la, para não morrer com a inflamação”, disse.

Há cerca de 15 anos, segundo Salomão, os médicos tentavam bloquear as respostas inflamatórias no tratamento da sepse. Mas, com as novas descobertas, perceberam que, dependendo da fase em que está o doente, a resposta já está muito diminuída e é preciso resgatá-la.

“A literatura chega a mencionar que a segunda fase da sepse corresponde a uma imunoparalisia. Começamos a compreender que essa fase posterior não consistia apenas em uma paralisia. Essa resposta diminuída é, possivelmente, uma reprogramação de funções”, disse.

Outro artigo, publicado em 2008 na revista Critical Care indicou que essa característica bifásica da resposta inflamatória ligada à sepse não é igual para todas as células.

“Quando os monócitos não conseguiam mais produzir citocinas inflamatórias, fomos estudar os neutrófilos do sangue periférico e vimos que eles continuavam ativos. Isso sugeria que a resposta podia ser distinta para diferentes células. O próprio monócito poderia estar com a resposta deprimida na produção de citocinas inflamatórias, mas com outras atividades intactas. Estudamos a fagocitose e vimos que essas funções estavam preservadas. Isso torna bem evidente que estamos falando de reprogramação de funções”, disse.

Outra publicação, na Critical Care, em 2009, descreveu estudos em pacientes com sepse, mostrando que poderia haver mais genes regulados positiva ou negativamente de acordo com a fase da doença. Eventualmente, a dinâmica era distinta de acordo com a célula que era avaliada. O artigo mereceu um editorial da revista.

“A premissa estava provavelmente correta: havia uma regulação da expressão gênica conforme o estágio da sepse. E ela era diferente em células mononucleares e em células polimorfonucleares”, disse Salomão.

Os pesquisadores realizaram também estudos de tolerância. Um artigo publicado em março na revista Immunobiology, mostrou que a tolerância ao lipopolissacarídeo, mecanismo envolvido na diminuição da resposta celular, possui uma regulação semelhante à que ocorre no paciente séptico. “Ao utilizar modelos rigorosamente controlados e variáveis bem cercadas, esse estudo revelou aspectos importantes do mecanismo da sepse”, explicou.

O Projeto Temático gerou diversos outros artigos publicados em revistas internacionais. Segundo Salomão, o grupo manterá as pesquisas sobre o tema após o encerramento do projeto, previsto para agosto.

“Alguns trabalhos mostraram que os macrófagos se diferenciam em subpopulações que variam de acordo com a fase da doença. Alguns desses macrófagos são ativados da forma clássica e outros têm uma ativação alternativa. Vimos que alguns dos macrófagos alternativamente ativos têm um perfil funcional semelhante ao que vemos no doente com sepse. Este será nosso novo foco de pesquisas”, afirmou.