Las canas que provoca el estrés ahora tienen una base científica

En colaboración con científicos de Harvard, un grupo de estudiosos del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias –un CEPID de la FAPESP con sede en la USP– describió los mecanismos que causan la despigmentación capilar en situaciones extremas

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Las canas suelen surgir en forma tímida durante la tercera década de la vida, y se van esparciendo gradualmente por toda la cabeza. Para la mayoría de la gente, solamente al llegar alrededor de los 50 años de edad se vuelve realmente imposible disimularlas sin una visita mensual al salón de belleza.

Sin embargo, informes médicos sugieren ahora que el proceso de despigmentación capilar –o canicie, en la jerga científica– puede ocurrir de manera mucho más acelerada en condiciones de estrés intenso y persistente o después de un trauma importante. Algunos historiadores especulan que este fenómeno acometió a la reina María Antonieta cuando, en el apogeo de la Revolución Francesa (1793), supo que terminaría en la guillotina.

“Desde hace mucho tiempo se dice que el estrés hace que el cabello se ponga blanco. Pero hasta ahora esta afirmación no poseía base científica. En este estudio comprobamos que este fenómeno ocurre efectivamente e identificamos los mecanismos implicados. Asimismo, descubrimos una forma de interrumpir el proceso del emblanquecimiento por estrés”, comentó Thiago Mattar Cunha, integrante del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

Esta investigación se llevó a cabo en colaboración con un grupo de científicos de la Harvard University (de Estados Unidos) coordinado por la profesora de biología regenerativa Ya-Chieh Hsu. Y sus resultados han salido ahora publicados en la revista Nature.

Mattar Cunha recurre al término serendipity para referirse a los hallazgos publicados. Esta palabra, de origen inglés, alude a una situación en la cual algo sumamente interesante o valioso se descubre casualmente, en forma inesperada.

“Estábamos realizando un estudio sobre el dolor en ratones del linaje Black-C57, cuyo pelaje es negro. Le administramos a ese modelo una sustancia denominada resiniferatoxina, para activar un receptor expresado en las fibras nerviosas sensoriales e inducir una sensación dolorosa intensa”, comentó el investigador. “Alrededor de cuatro semanas después de la inyección sistémica de la toxina, un alumno de doctorado observó que los animales estaban con sus pelos completamente blancos.”

Se repitió el experimento algunas veces, hasta que el grupo de la USP se convenció de que las canas capilares habían sido causadas efectivamente por la aplicación de la sustancia química extraída de la planta Euphorbia resinifera, muy parecida a un cactus.

“Conjeturamos la hipótesis de que la despigmentación de los pelos sería producto del estrés inducido por el dolor. Entonces ideamos un experimento sumamente sencillo, a los efectos de verificar si este fenómeno dependía de la activación de las fibras nerviosas simpáticas”, comentó Mattar Cunha.

Tal como explicó el investigador, el sistema nervioso simpático posee una relación íntima con el estrés. Esta división del sistema nervioso autónomo –compuesto por inervaciones que corren al lado de la médula espinal– controla las respuestas del organismo ante situaciones de peligro inminente. Mediante una oleada de adrenalina y cortisol, el sistema nervioso simpático hace que el corazón lata más rápido, que suba la presión arterial, que la respiración se acelere y que las pupilas se dilaten, entre otros efectos sistémicos tendientes a preparar al cuerpo para “luchar o huir”.

“Después de inyectar la resiniferatoxina en los ratones, los tratamos con guanetidina, un antihipertensivo con capacidad para inhibir la neurotransmisión a través de las fibras simpáticas. Observamos que el proceso de blanqueo capilar fue bloqueado con este tratamiento”, comentó Mattar Cunha.

En el marco de otro experimento, se interrumpió la neurotransmisión mediante la remoción quirúrgica de las fibras simpáticas. También en este caso, no se concretó la despigmentación capilar durante las semanas posteriores al procedimiento de inducción del dolor.

“Estos y otros experimentos realizados demostraron la participación de la inervación simpática en el proceso de emblanquecimiento capilar y confirmaron que el dolor actúa en este modelo como un potente estresor. Pero aún se hacía necesario detallar los mecanismos implicados”, sostuvo.

Sincronía

Entre los años 2018 y 2019, Mattar Cunha pasó un período como profesor visitante en Harvard, merced una beca otorgada por el programa que la universidad mantiene junto a la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes), un organismo del gobierno federal brasileño. Al conversar con pares, supo que un grupo local había realizado descubrimientos similares a los de su grupo en la USP, también en forma accidental.

“La profesora Ya-Chieh me convidó para formar parte de un proyecto abocado a investigar este fenómeno más pormenorizadamente. Ella es una referente en el estudio de los procesos que controlan la diferenciación de las células madre de la piel”, comentó Mattar Cunha a Agência FAPESP.

A aquella altura, los investigadores ya sabían que el estrés asociado al dolor provocaba en los ratones de algún modo la “maduración” precoz de las células madre melanocíticas existentes dentro del bulbo capilar. Estas son las responsables de la generación de células productoras de melanina, el pigmento que colorea los cabellos.

“Cuando somos jóvenes, esas células se encuentran en un estado indiferenciado, como todas las células madre. A medida que vamos envejeciendo, se van diferenciando gradualmente y, cuando culmina este proceso, dejan de generar los melanocitos que producen la melanina. Mediante la aplicación de diversas metodologías, demostramos que una activación simpática intensa hace que el proceso de diferenciación progrese mucho más rápidamente. En otras palabras: en nuestro modelo, el dolor aceleró el envejecimiento de las células madre melanocíticas”, explicó Mattar Cunha.

“Cuando empezamos este estudio, yo esperaba constatar que el estrés produce efectos nocivos en el cuerpo. Sin embargo, la dimensión del impacto perjudicial del mismo que descubrimos fue mucho más allá de lo que me imaginaba”, dijo Hsu. “Al cabo de algunos pocos días, todas las células madre que actuaban en la regeneración pigmentaria se perdieron. Y el daño es permanente: sin ellas, no es posible regenerar pigmentos.”

“El estrés agudo, en particular la reacción de ‘luchar o huir’, ha sido vista tradicionalmente como beneficiosa para la supervivencia animal. No obstante, en este caso, el estrés agudo provoca un agotamiento permanente de células madre”, dijo Bing Zhang, primer autor del artículo, quien actualmente realiza un posdoctorado en el laboratorio de Ya-Chieh Hsu.

A juicio de Mattar Cunha, es muy probable que otros sistemas del organismo sufran efectos equiparables al observado en el bulbo capilar en una condición de estrés intenso. “Aún no sabemos a ciencia cierta cuáles son las implicaciones. En este momento estoy investigando con otros colaboradores el efecto de la activación simpática en otras subpoblaciones de células madre”, dijo.

Alteración de la expresión génica

Uno de los métodos aplicados para mapear los mecanismos que promueven la diferenciación de las células madre melanocíticas fue la secuenciación de ARN. Esta tecnología permite comparar el perfil de expresión de los genes en ratones a los que se les aplicó la inyección de resiniferatoxina (y desarrollaron dolor, estrés y despigmentación de sus pelos) y en animales a los que se les inyectó un placebo únicamente.

“Analizamos qué genes exhiben una expresión más alterada tras la inducción del estrés y uno de ellos nos llamó la atención: el codificador de una proteína denominada CDK [cinasa dependiente de ciclina, por sus siglas en inglés]. Es una enzima que participa en la regulación del ciclo celular”, comentó Mattar Cunha.

Cuando los investigadores repitieron este procedimiento para la inducción de dolor y, al mismo tiempo, trataron a los animales con un inhibidor de la enzima CDK, observaron que se previno el proceso de diferenciación de las células madre melanocíticas, como así también las canas en el pelaje.

“Este dato indica que la enzima CDK participa en el proceso y puede, por ende, erigirse en diana terapéutica. Aún es prematuro afirmar que algún día se utilizará este blanco en la clínica, pero vale la pena explorarlo mejor”, dijo Mattar Cunha.

En otro experimento, los investigadores demostraron que cuando se produce una activación robusta del sistema simpático, las fibras que inervan los bulbos capilares liberan noradrenalina –una sustancia precursora de la adrenalina– muy cerca de las células madre melanocíticas.

“Demostramos que las células madre melanocíticas expresan la proteína ADRB2 [receptor adrenérgico tipo β 2], que es activada por la noradrenalina. Y descubrimos que cuando se produce la activación de ese receptor por la noradrenalina, las células madre se diferencian”, comentó el investigador.

Para confirmar este hallazgo, los científicos repitieron el experimento en ratones genéticamente modificados para no expresar la proteína ADRB2. Tal como sospechaban, aun con la inyección de resiniferatoxina, el pelaje de los animales nocaut para el receptor adrenérgico no experimentó alteraciones.

“En otra prueba, inyectamos noradrenalina directamente en la piel de los ratones y, como consecuencia de ello, los pelos situados alrededor de la zona de la aplicación perdieron su color”, dijo Mattar Cunha.

Por último, el grupo trató in vitro un cultivo primario de melanocitos humanos (células productoras de melanina extraídas directamente de la piel de un voluntario) con noradrenalina, la misma sustancia liberada por las fibras nerviosas simpáticas en los bulbos capilares. El resultado fue un aumento de la expresión de la proteína CDK similar al observado en los ratones.

De acuerdo con Mattar Cunha, aún no se sabe si los hallazgos efectuados en el marco de esta investigación tendrán en el futuro alguna implicación estética, tal como el desarrollo de un fármaco que pueda impedir el emblanquecimiento del cabello asociado al envejecimiento. “Habrá que evaluar si eventuales efectos colaterales de un inhibidor de CDK valdrían el beneficio estético, por ejemplo”, ponderó.

Puede leerse el artículo intitulado Hyperactivation of Sympathetic Nerves Drives Melanocyte Stem Cell Depletion, de Bing Zhang et. al., en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41586-020-1935-3.