La vacuna contra el dengue del Instituto Butantan de São Paulo protege también contra el serotipo 3

El estudio clínico del inmunógeno Butantan-DV mostró su eficacia contra los serotipos 1 y 2, que circularon en Brasil durante el período en el que el mismo se llevó a cabo. Según sus responsables, pruebas adicionales in vitro permiten extrapolar esos resultados a los tipos 3 y 4

Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – El estado de São Paulo, en Brasil, se apresta a enfrentar un nuevo brote de dengue. Por eso el Instituto Butantan ya ha puesto en marcha la producción del primer lote de la vacuna tetravalente, con un millón de dosis, mientras que la gobernación estadual anunció el pasado día 23 de enero la creación de un Centro de Operaciones de Emergencia y el giro de 228 millones de reales en apoyo a los municipios para combatir las arbovirosis, entre ellas el dengue.

Una de las preocupaciones es el resurgimiento del serotipo 3 del dengue en Brasil después de 17 años sin circulación, lo que puede derivar en nuevos brotes de la enfermedad, ya que la población no se encuentra inmunizada contra este linaje específico. Mientras tanto, los serotipos 1 y 2 siguen circulando en el país.

“Empezamos a fabricar los insumos [los llamados IFAS] de cada uno de los cuatro serotipos del virus. La producción es continua, porque son cuatro IFAS para componer el producto. Tiene su sentido adelantar estas etapas para que, tan pronto como tengamos el registro, contemos con las dosis rápidamente a disposición de la población”, dijo Gustavo Mendes, director de Asuntos de Regulación, Calidad y Ensayos Clínicos del Butantan.

La solicitud de registro del inmunógeno se concretó durante el pasado mes de diciembre ante la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa, el organismo federal brasileño responsable de la regulación de vacunas, medicamentos, tecnologías y procedimientos sanitarios) y el equipo del Instituto Butantan se muestra optimista con la posibilidad de que la aprobación salga pronto.

Los resultados del ensayo clínico de la vacuna Butantan-DV, publicados en el New England Journal of Medicine el año pasado, mostraron una eficacia general del 79,6 % en el transcurso de dos años de seguimiento: un 89,5 % para DENV-1 y un 69,6 % para DENV-2. Pese a que se la desarrolló para proteger contra todos los serotipos, los científicos no pudieron evaluar la protección contra los serotipos 3 y 4 porque no se detectaron casos causados por éstos durante el período en el que se realizó el estudio (lea más en: agencia.fapesp.br/50829).

De acuerdo con Mendes, el equipo responsable del ensayo clínico concretó una serie de estudios in vitro y comparaciones entre los distintos subtipos virales para extrapolar los datos de eficacia alcanzados con los tipos 1 y 2 del virus a los tipos 3 y 4 en la presentación de los resultados.

“La extrapolación se basa en la comparabilidad del tipo del virus. Esto es un dato que se acepta en el seno de la comunidad científica y también entre las agencias reguladoras. Hemos debatido previamente esa información con Anvisa. Por ahora no hemos recibido la formalización de una solicitud de la agencia para la concreción de un estudio específico [de fase IV] con miras a analizar esos dos serotipos, pero el seguimiento posterior a la vacunación forma parte de los requisitos de la regulación en Brasil”, sostuvo.

El monitoreo constante después de la aprobación de una vacuna es una parte obligatoria de la farmacovigilancia, cuyo objetivo es verificar eventuales reacciones adversas no previstas que pueden ocurrir cuando se concreta la vacunación a gran escala, e investigar posibles casos de ineficacia del inmunógeno. Pero aún no está prevista la realización de un estudio de fase IV, con preguntas específicas con relación a los serotipos 3 y 4.

Mendes consignó que el Instituto Butantan ya cuenta con un equipo estructurado para investigar esos casos, en caso de que aparezcan. Pero reafirma a su vez el argumento técnico y científico de que es posible extrapolar los resultados de la eficacia de la vacuna a los serotipos 3 y 4 del dengue, aun cuando no haya personas que se hayan infectado con ellos durante el desarrollo del ensayo clínico.

Una vez que cuente con la aprobación de Anvisa, el Instituto Butantan deberá enviar una solicitud de autorización de precio a la Cámara de Regulación del Mercado de Medicamentos (CMED). Tras dicho análisis, la Comisión Nacional de Incorporación de Tecnologías al Sistema Único de Salud (Conitec − SUS) estudiará la posible incorporación de la vacuna al SUS.

Las etapas de la producción

De aprobársela, la vacuna Butantan-DV será la primera existente en el mundo en la modalidad de dosis única contra el dengue. El instituto paulista tiene en sus planes fabricar alrededor de un millón de dosis de vacunas durante 2025, pues estima un gran potencial de adquisición desde el Ministerio de Salud nacional y su incorporación al Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI). Para finales del año 2027, se estima que se producirán 100 millones de dosis más.

“Estamos debatiendo con Anvisa las cuestiones técnicas de la producción desde hace mucho tiempo. Por eso creemos que en caso de que se concrete alguna sugerencia de mejora desde la agencia reguladora, no será algo que impacte en la técnica de producción”, dijo Mendes.

El director del instituto paulista aclaró también que Anvisa no estipula que la producción de un inmunógeno solamente puede ponerse en marcha después del registro definitivo: esto queda a criterio del propio desarrollador, quien asume el riesgo de perder esas dosis. “Si produzco una vacuna ahora con una fecha de vencimiento de un año o de 18 meses, por ejemplo, ese plazo ya está corriendo durante este lapso. Por eso estamos enfocándonos en la producción de los insumos y no en la fórmula final”, explicó.

La producción de la vacuna Butantan-DV se concreta en diversas etapas: primeramente, el instituto la elabora para cada uno de los tipos del virus 1, 2, 3 y 4 por separado, para recién después juntar todo y producir la fórmula final de la vacuna.

Anvisa aún no ha culminado el análisis de la solicitud de registro: el proceso suele extenderse durante alrededor de 90 días. Como la información correspondiente se le entregó el pasado día 16 de diciembre, se espera que salga una manifestación de la agencia reguladora a mediados del mes de marzo.

Una década y media de estudios

El compuesto inmunizante tetravalente contra el dengue empezó a desarrollarse en el año 2010 con el apoyo de la FAPESP, con base en una fórmula diseñada por científicos vinculados a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos. Los NIH fueron los responsables de la fase I del ensayo clínico (2010-2012), en tanto que la fase II (2013-2015) tuvo lugar en Brasil. La fase III, que se puso en marcha en el año 2016, también se concretó en Brasil y se extendió hasta el año pasado, cuando los 16.235 voluntarios llegaron al quinto año bajo seguimiento.

Los resultados corroboraron la seguridad de la vacuna para personas con edades entre los 2 y los 59 años, independientemente del historial de infección previa. Ahora el Instituto Butantan aguarda la autorización de Anvisa para iniciar los estudios clínicos con la población de más de 60 años, una franja etaria vulnerable al desarrollo de la enfermedad: espera poder iniciar este ensayo durante los próximos meses.

Los desafíos para 2025

El gobernador del estado de São Paulo, Tarcísio de Freitas, afirmó el pasado día 22 de enero que el primer reto de este año consiste en hacer frente al dengue. El mandatario paulista puso de relieve el desarrollo de la vacuna del Instituto Butantan, pero advirtió que el inmunógeno solamente estará disponible a mayor escala el año que viene, por eso es necesario enfocarse en el combate contra la enfermedad.

“Tenemos este desafío ahora, con cuestiones como la del clima, que favorece la proliferación de los vectores. El segundo problema consiste en que mucha gente tuvo dengue el año pasado y la repetición favorece el desarrollo del dengue grave. Además, existe un serotipo distinto que está circulando. Con las herramientas que tenemos actualmente, debemos combatir al vector y estructurarnos. Cada quien debe hacer su parte: los ciudadanos, las alcaldías, ya que las inspecciones tendrán mucho efecto, y el estado de São Paulo, que aportará todo el soporte necesario”, afirmó el gobernador.