La resistencia cerebral a la insulina podría ser uno de los factores que vincula el Alzheimer con la epilepsia

En pruebas con animales, investigadores de la Universidad de São Paulo observaron que las alteraciones en la señalización de insulina en el cerebro afectan tanto la memoria como la frecuencia y gravedad de las crisis convulsivas. Los hallazgos refuerzan la evidencia clínica y señalan caminos para nuevas estrategias terapéuticas

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, lograron demostrar, en modelo animal, que el proceso de resistencia a la insulina en el cerebro tiene efectos tanto sobre la enfermedad de Alzheimer como sobre la epilepsia, y podría ser un factor de conexión entre ambas enfermedades.

El estudio, apoyado por la FAPESP, corrobora evidencias clínicas que indican que las personas con epilepsia tienden a presentar un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer a medida que envejecen. No es raro, por ejemplo, que pacientes con Alzheimer sufran crisis convulsivas.

“Además de demostrar que la señalización de insulina en el cerebro, cuando está alterada, influye tanto en la epilepsia como en el Alzheimer, el estudio refuerza la idea de que la enfermedad de Alzheimer es aún más compleja y, por lo tanto, requiere un enfoque terapéutico más amplio. Los medicamentos centrados únicamente en una característica de la enfermedad tienden a tener un efecto muy limitado. Por eso, necesitamos investigaciones más diversas sobre el tema”, afirma Norberto Garcia-Cairasco, profesor de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), director del Laboratorio de Neurofisiología y Neuroetología Experimental y autor correspondiente del artículo publicado en el Journal of Neural Transmission.

La enfermedad de Alzheimer es una afección neurodegenerativa compleja y multifactorial que aún no tiene cura ni una causa definida. Entre las diversas hipótesis para explicar su origen, se destaca la llamada hipótesis de la cascada amiloide, según la cual la acumulación de placas de beta-amiloide en el cerebro sería el evento inicial y fundamental que desencadenaría una serie de procesos que culminan en la muerte neuronal, la pérdida de sinapsis y, finalmente, la demencia.

Formulada en 1992, esta teoría ha liderado la investigación sobre el Alzheimer durante las últimas décadas.

Otras hipótesis relevantes incluyen la disminución de acetilcolina, un neurotransmisor esencial para la memoria, y la neuroinflamación, que compromete la comunicación entre neuronas y puede ser desencadenada por la acumulación de péptidos amiloides en el cerebro. Además, la hiperfosforilación de la proteína Tau, segundo biomarcador más importante del Alzheimer, lleva a la formación de “ovillos” dentro de las células cerebrales, afectando su funcionamiento y contribuyendo al avance de la enfermedad.

“Actualmente, los medicamentos más utilizados en el tratamiento del Alzheimer [fármacos anticolinesterásicos y antiglutamatérgicos] tienen una eficacia limitada, ya que solo actúan de forma sintomática. Incluso se han descrito casos de personas con placas de beta-amiloide en el cerebro [resultado de la deposición de péptidos amiloides] sin presentar síntomas de Alzheimer”, señala el investigador.

Carácter metabólico

Otra hipótesis para explicar el origen del Alzheimer, destacada por Garcia-Cairasco, es que el proceso de resistencia cerebral a la insulina conduciría a daños neuronales y a una plasticidad sináptica deficiente en una región del cerebro llamada hipocampo. Esta resistencia a la insulina en el cerebro podría incluso comprometer la función colinérgica, aumentar la probabilidad de neuroinflamación y neurodegeneración, y desencadenar la producción y acumulación de las proteínas beta-amiloide y Tau en los tejidos cerebrales.

Cabe destacar que, aunque los pacientes con diabetes presentan un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer, es posible tener resistencia central a la insulina sin padecer diabetes tipo 1 ni tipo 2.

Según esta hipótesis –que aún no es un consenso entre los especialistas–, el Alzheimer resultaría de una especie de diabetes que ha sido denominada diabetes tipo 3, la cual describe un estado de resistencia a la insulina específicamente en el cerebro.

Por su parte, la epilepsia abarca un grupo de trastornos caracterizados por crisis (convulsivas o no) recurrentes y espontáneas, con mayor prevalencia en la infancia y en adultos mayores. Entre los distintos factores desencadenantes de las crisis epilépticas se encuentra la baja concentración de azúcar en la sangre (hipoglucemia). La causa de la enfermedad también puede ser genética o estar relacionada con un traumatismo craneoencefálico, trastornos autoinmunes, problemas metabólicos o enfermedades infecciosas.

“Hay científicos que asocian la enfermedad de Alzheimer exclusivamente a la neuroinflamación, a alteraciones en los neurotransmisores o a la diabetes tipo 3. Nosotros creemos que el Alzheimer puede clasificarse como una enfermedad mucho más compleja, y que profundizar en su relación con la epilepsia y la resistencia a la insulina puede ayudar a entender uno de los factores causales de la enfermedad”, afirma Garcia-Cairasco a la Agência FAPESP.

El estudio es uno de los primeros en mostrar una relación directa entre la resistencia a la insulina cerebral y la alta susceptibilidad a crisis convulsivas. Además, el trabajo forma parte de un proyecto más amplio, que ya ha recibido dos premios de destaque científico en 2024: el Premio Aristides Leão (Mejor Trabajo en el Área Básica) en el 40º Congreso Brasileño de la Liga Brasileña de Epilepsia, y el Premio al Mejor Póster en Geriatría, en el 12º Congreso Brasileño de Alzheimer.

Esto parece una crisis epiléptica

Para llegar a estos resultados, los investigadores de la FMRP-USP descubrieron que ratas microinyectadas intracerebralmente con estreptozotocina –una sustancia química utilizada para inducir experimentalmente la enfermedad de Alzheimer– también presentaban características de epilepsia.

“Para probar la hipótesis de la diabetes tipo 3 en un modelo animal, inyectamos estreptozotocina en los roedores, un compuesto conocido por inducir resistencia a la insulina y utilizado para modelar tanto la diabetes como el Alzheimer. Entonces, de forma sorprendente, algunos animales comenzaron a mostrar síntomas similares a una crisis convulsiva tras recibir un estímulo sonoro de alta intensidad. Aunque el estudio se centraba exclusivamente en el Alzheimer, se estaba realizando en un laboratorio especializado en epilepsia, lo que despertó el interés de otros investigadores. Con esto, demostramos que el proceso de resistencia a la insulina tiene efectos no solo en la enfermedad de Alzheimer, sino también en la epilepsia”, relata Suélen Santos Alves, estudiante de doctorado y primera autora del estudio.

Lo contrario también fue observado: ratas de la cepa Wistar Audiogenic Rat (WAR), desarrolladas genéticamente para el estudio de la epilepsia, comenzaron a presentar alteraciones moleculares características de la enfermedad de Alzheimer, como la hiperfosforilación de la proteína Tau y la disminución de receptores de insulina en el hipocampo.

Una sola dosis del fármaco inyectado en roedores con epilepsia y Alzheimer no solo indujo resistencia cerebral a la insulina, sino que también empeoró la memoria de los animales y aumentó la frecuencia y gravedad de las crisis convulsivas.

“Además de los déficits de memoria, descubrimos que este modelo exhibe una mayor susceptibilidad a crisis convulsivas audiogénicas, junto con una activación neuronal elevada en regiones cerebrales ricas en receptores de insulina. Estos hallazgos refuerzan la noción de que la resistencia cerebral a la insulina desempeña un papel crucial en la epilepsia y puede ser uno de los principales mecanismos que vinculan este trastorno con la enfermedad de Alzheimer”, afirma Alves.

“Además, los resultados observados en la cepa WAR resaltan la importancia del historial genético en la forma en que se responde al tratamiento, lo que indica que características intrínsecas pueden influir en las interrupciones de la señalización de la insulina y afectar la progresión de la enfermedad”, concluye la investigadora.

Cabe destacar que la cepa de ratas que presenta epilepsia y enfermedad de Alzheimer, desarrollada genéticamente en la FMRP-USP, fue donada al Rat Resource and Research Center (RRRC) de la Universidad de Misuri (Estados Unidos), donde actualmente está disponible para investigadores de todo el mundo que deseen realizar experimentos.

Antes de ser donada, la cepa fue higienizada en el Centro Multidisciplinario de Investigación Biológica en Ciencias de Animales de Laboratorio (Cemib) de la Universidad Estatal de Campinas (Unicamp), para superar las barreras sanitarias internacionales.

El grupo continúa investigando la relación entre ambas enfermedades. En un estudio apoyado por la FAPESP y llevado a cabo en colaboración con el Centro de Cirugía de Epilepsia (Cirep) del Hospital de Clínicas de la FMRP-USP, los investigadores replicarán el estudio realizado en ratas usando tejidos de pacientes sometidos a cirugías para tratar epilepsia (y, por lo tanto, resistentes al tratamiento farmacológico).

La variación en la expresión genética y proteica de las células de estos pacientes también será analizada mediante técnicas de proteómica y transcriptómica, en otra colaboración con investigadores de la Universidad de Harvard, en los Estados Unidos.

El artículo Insulin signaling disruption exacerbates memory impairment and seizure susceptibility in an epilepsy model with Alzheimer’s disease like pathology puede ser leído en: link.springer.com/article/10.1007/s00702-025-02896-1.